NOVÉ MOŽNOSTI LIEČBY SPINÁLNEJ MUSKULÁRNEJ ATROFIE (SMA) – ONASEMNOGÉN ABEPARVOVEK

Vo výskume liečby spinálnej svalovej atrofie (SMA) sú rôzne liečebné možnosti, ktoré sa venujú posilneniu svalu, či prenosu signálu z motorického neurónu na sval. Avšak všetky v súčasnosti používané liečebné možnosti SMA sú genetické.

Čo je to onasemnogén abeparvovek a ako sa používa?

Onasemnogén abeparvovek je určený na liečbu pacientov s 5q bi-alelickou mutáciou v géne SMN1 a klinickou diagnózou SMA typu 1 alebo s5q bi-alelickou mutáciou v géne SMN1 alebo až 3 kópie génu SMN2. Na rozdiel od nusinersenu a risdiplamu, onasemnogén abeparvovek je indikovaný len pre deti (do 21 kg).

Onasemnogén abeparvovek sa podáva jednorazovo ako 60 minútová infúzia do žily. Celková dávka sa určuje podľa telesnej hmotnosti pacienta. Infúzia sa podáva na pracovisku so skúsenosťami s liečbou spinálnej svalovej atrofie. V SR ide o Detské fakultné nemocnice v Banskej Bystrici, Košiciach, resp. v Národnom ústave detských chorôb v Bratislave. Pred a po infúzii, pacient musí podstúpiť rad testov, vrátane pečeňových a krvných testov. Rovnako pred aj po podaní treba podávať kortikosteroidy na zníženie rizika vzniku vedľajších účinkov.

Ako sa pripravuje onasemnogén abeparvovek?

Onasemnogén abeparvovek je medicínskym produktom génovej terapie. Onasemnogén abeparvovek je vytváraný ľudskými embryonálnymi obličkovými bunkami rekombinantnou DNA technológiou. Obsahuje funkčnú kópiu ľudského génu SMN1, ktorý je naviazaný na vektor.

Čo je to rekombinantná DNA technológia?

Séria postupov, ktoré sa používajú na spojenie (rekombináciu) dvoch alebo viacerých sekvencií DNA z rôznych organizmov. Sekvencie sa spájajú pomocou enzýmov (proteínov, ktoré katalyzujú chemickú reakciu). Rekombinované sekvencie DNA môžu byť naviazané na vektory, ktoré sa v génovej terapii používajú na prepravu rekombinovanej DNA do vhodnej hostiteľskej bunky. V prípade onasemnogén abeparvoveku ide o spojenie ľudského génu SMN1 a vektora adenoasociovaného vírusu, AAV9. Vektor AAV9 je malý vírus patriaci do rodiny
Parvoviridae, obsahuje proteínový obal, v ktorom je naviazaná sekvencia DNA SMN1 génu.

Čo je to vektor a aká je jeho úloha?

Úlohou vektora je dopraviť nový, funkčný gén SMN do buniek motorických neurónov pacienta. Na to, aby mohol slúžiť ako vektor, sa z neho musí najprv odstrániť vírusová DNA. Namiesto nej sa dovnútra vloží zdravý a funkčný gén SMN. Nie je známe, že by vírus AAV9 spôsoboval choroby u ľudí. Problémom však môžu byť protilátky u jedincov, ktorí prekonali adenovírusové infekcie. Tieto môžu viesť k odstráneniu vektora adenovírusu a spolu s ním aj genetického kódu plne funkčného SMN proteínu. Zabráni sa tak vzniku funkčného SMN proteínu.

Vektory dokážu distribuovať a dodávať nový funkčný gén do buniek tam, kde je to potrebné v celom tele. Dávka sa odvíja od hmotnosti pacienta. V jednej dávke sa dodá potrebné množstvo rekombinantne pripraveného adenoasociovaného vektora AAV9 s humánnym SMN génom. Zabezpečí sa tak produkcia funkčného SMN proteínu vo všetkých motoneurónoch.

Na základe akých výsledkov bol liek registrovaný?

Bezpečnosť a účinnosť onasemnogén abaparvoveku bola potvrdená tromi klinickými štúdiami, pričom ukončené sú v súčasnosti dve. Hlavná štúdia STR1VE STUDY ukázala, že onasemnogén abaparvovek znižuje potrebu umelej pľúcnej ventilácie u detí  so spinálnou svalovou atrofiou. V tejto štúdii 20 z 22 detí, ktorým sa podával
onasemnogén abaparvovek, dýchalo po 14 mesiacoch bez permanentnej pľúcnej ventilácie. V literatúre sa uvádza, že kým neexistovala liečba, bez permanentnej umelej pľúcnej ventilácie prežila iba štvrtina neliečených pacientov.

Štúdia tiež ukázala, že onasemnogén abaparvovek môže pomôcť deťom sedieť bez pomoci najmenej 30 sekúnd. Viac ako polovica (14 z22 liečených detí) dokázala po 18 mesiacoch sedieť bez opory. Takýto míľnik sa nikdy nepodarilo
dosiahnuť u neliečených detí s ťažkými formami ochorenia. Štúdie neboli placebom kontrolované.

Hoci získané výsledky sú veľmi sľubné, budúcnosť prinesie odpoveď na to, či terapeutický efekt je naozaj dlhodobý a trvalý (doposiaľ máme údaje za 7 rokov). V súčasnosti prebieha dlhodobá štúdia START LTFU STUDY, ktorá bude pacientov sledovať celkovo 15 rokov.

Vzhľadom na to, že ovplyvnenie SMN1 génu onasemnogén abeparvovekom bolo testované u batoliat, pacienti v klinických štúdiách mali do 6, resp. 9 mesiacov, sledovanie motorických míľnikov prebiehalo pomocou škálovacieho systému CHOP INTEND skóre (The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders), teda bodovací systém vytvorený na posúdenie motorického vývoja detí so SMA. Maximálny počet bodov na stupnici je 64.

Aké nežiaduce účinky sa vyskytujú v súvislosti s liečbou?

Medzi závažné nežiaduce reakcie, ktoré boli pozorované v STR1VE STUDY so vzorkou 22 pacientov, patrí cyanóza, dysfágia, bronchiolitída (môže byť spôsobená respiračným syncytiálnym vírusom – RSV), pneumónia, zvýšenie hladín alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy či abnormálny prírastok hmotnosti. Tieto stavy sa vyskytovali s frekvenciou od 5 % do 18 % detí v štúdii. Ako iné nežiaduce reakcie sa vyskytli trombocytopénia, zápcha, hnačka či pyrexia, kašeľ ekzém adermatitídy. V týchto prípadoch bola frekvencia výskytu častejšia, pohybovala sa od 9 % pre trombocytopéniu do 55 % pre pyrexiu.

Najnovšie začiatkom roka 2021 bolo v rámci Periodického hodnotenia bezpečnosti lieku zverejnené upozornenie ohľadom rizika trombocytovej mikroangiopatie, ktoré bolo zaznamenané na 6 až 11 deň po podaní lieku u piatich z približne 800 pacientov vo veku 4 – 23 mesiacov, ktorí sa doposiaľ liečili týmto liekom.

Záver

Medicína neuromuskulárnych ochorení prešla za posledných desať rokov zásadnými zmenami. Génová substitučná liečba spinálnej svalovej atrofie je dôležitým krokom, ktorý je nádejou aj pre iné ochorenia nielen zo skupiny nervovosvalových.

Inovatívne terapeutické prístupy na liečbu SMA výrazne zlepšili prognózu pacientov. Avšak nezávisle od mechanizmu účinku, či už v prípade onasemnogén abeparvoveku, nusinersenu alebo risdiplamu, výsledné dáta poukazujú na to, že liečba je efektívnejšia pri podaní presymptomaticky, resp. čím skôr po objavení príznakov ochorenia. Nádej v tomto smere predstavuje novorodenecký skríning. Skorá detekcia ochorenia hneď po narodení umožní skorý začiatok liečby. Povzbudením je, že rozšírenie novorodeneckého skríningu SMA je súčasťou nedávno schváleného Akčného plánu pre zriedkavé choroby na najbližšie dva roky a aktuálne sa pracuje na jeho zavedení do praxe.

Príspevok vznikol v rámci predmetu Farmakológia zriedkavých chorôb na FaF UK.
Projekt je podporený grantom KEGA 089UK-4/2021.

Radka Hanková
Kristína Masaryková
študentky 3. roč. na FaF UK v Bratislave
PharmDr. Tatiana Foltánová, PhD.
Katedra farmakológie a toxikológie
FaF UK v Bratislave

Projekt bol podporený z grantu KEGA 089UK-4/2021.

Celý článok z Lekárnickych listov nájdete tu: LL_0708_2021