ACHONDROPLÁZIA

Achondroplázia je najtypickejší prejav dwarfizmu, teda vývojovej chyby malého vzrastu. Ľudia s týmto ochorením nedorastú do výšky ani 130 cm, a odhaliť sa dá už počas tehotenstva. Koľko ľudí ju má na Slovensku a dá sa dnes liečiť? A ako sa s ňou dá žiť?

Čo je to achondroplázia?

Achondroplázia je typ zriedkavej genetickej poruchy rastu kostí. Spôsobuje, že zo silného a pružného tkaniva nazývaného chrupavka sa normálne nevytvára kosť. To sa prejavuje sériou znakov, napríklad nízkym vzrastom (nanizmom), krátkymi rukami, nohami a veľkou hlavou.

Aké sú príčiny achondroplázie?

Achondroplázia je vrodené genetické ochorenie. Príčinu choroby prvýkrát popísal lekár Dr. John J. Washmuth a jeho tím v roku 1994 pri výskume témy nanizmu. Dedičnosť je popísaná ako autozómovo dominantná. Autozomálny znamená, že chybný gén nie je na pohlavnom chromozóme, a choroba postihuje rovnako chlapcov, ako aj dievčatá.

Dominantný typ dedičnosti znamená, že dieťa zdedí ochorenie po jednom z rodičov s achondropláziou. Avšak približne 80 % ľudí s achondropláziou má rodičov normálnej postavy. Achondroplázia sa u nich vyskytla ako výsledok „de novo“ mutácie, t. j. novovzniknutej mutácie, ktorá nie je prítomná u rodičov. Pravdepodobnosť opakovania „de novo“ mutácie v priebehu ďalšieho tehotenstva je veľmi nízka.

Aká je šanca, že zdedím achondropláziu?

Človek s achondropláziou, ktorý má partnera bez poruchy rastu, má 50 % riziko, že jeho dieťa bude mať achondropláziu. Obaja rodičia s achondropláziou majú 25% šancu na zdravé dieťa a 50 % pravdepodobnosť, že sa im narodí dieťa s achondropláziou.

U väčšiny pacientov nie je zjavná žiadna rodinná anamnéza. Vyšší vek otca (nad 35 rokov) však  môže byť prispievajúcim faktorom v prípadoch ojedinelej achondroplázie.

Čo spôsobuje achondropláziu?

Achondropláziu spôsobuje mutácia génu pre receptor 3 fibroblastového rastového faktora (FGFR3-porucha na 4. chromozóme), ktorý okrem iných funkcií kóduje transmembránový receptor, ktorý je dôležitý pri regulácii lineárneho rastu kostí. Takmer všetky mutácie ovplyvňujú špecifický glycín, ktorý je nahradený za arginín, čo vedie k zisku funkčnej mutácie.

Ako často sa achondroplázia vyskytuje?

Odhadovaný výskyt achondroplázie je na celom svete asi 1:25 000 živonarodených detí. Je to rovnako bežné u mužov aj žien. V súčasnosti neexistuje spôsob, ako predchádzať achondroplázii, pretože väčšina prípadov je výsledkom neočakávaných nových mutácií.

Aké sú najčastejšie príznaky achondróplázie?

Hlavným znakom achondroplázie je nanizmus – nízky vzrast. Ľudia s achondropláziou sú nízkej postavy, trup majú normálnej veľkosti, ale končatiny majú krátke, obzvlášť predlaktia a stehná, kvôli čomu majú obmedzený rozsah pohybu v lakťoch. Prsty sú zvyčajne krátke a prstenník a prostredník sa môžu rozchádzať, čo spôsobuje trojzubcovité rozostavenie prstov. Majú veľkú hlavu s výrazným čelom a nevyvinutým koreňom nosa. Ďalším znakom je vrodené alebo získané postavenie kolien (nohy do „O“). Deti narodené s achondropláziou majú nízky svalový tonus (hypotóniu) v dojčenskom veku. Získanie vývojových motorových míľnikov sa môže oneskoriť.

Všetci ľudia s achondropláziou majú nízky vzrast. Priemerná výška dospelého muža s achondropláziou je 131 centimetrov a priemerná výška dospelej ženy je 124 centimetrov.

Aké sú ďalšie príznaky achondroplázie?

U ľudí s achondropláziou v malej miere dochádza k nadmernému hromadeniu tekutín okolo mozgu. V detstve môžu mať hrb a v prvých rokoch života nadmerne prehnutú chrbticu dozadu. Môže sa vyvinúť nadmerné zakrivenie chrbtice známe ako kyfóza alebo lordóza.

Pri achondroplázii dochádza k častej infekciám uší spôsobeným upchatím Eustachovej trubice. Chronický zápal stredného ucha môže viesť až k strate sluchu. Medzi zdravotné problémy, bežne spojené s achondropláziou, patrí apnoe, t. j. epizódy, pri ktorých sa dýchanie na krátky čas spomalí alebo zastaví.

Potenciálne závažnou komplikáciou achondroplázie je spinálna stenóza, čo je zúženie miechového kanála, ktoré môže stlačiť hornú časť miechy. Spinálna stenóza je spojená s bolesťou, brnením a slabosťou nôh, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s chôdzou.

Achondroplázia a chronické ochorenia

Častým problémom je obezita. Niektoré klinické pozorovania ukázali, že v súvislosti s achondropláziou vývoj atypickej viscerálnej obezity nie je spojený s diabetickým profilom, ale skôr s nízkou hladinou inzulínu a glukózy.

Ochorenia horných dýchacích ciest sú typické aj u ľudí s achondropláziou. Rovnako abnormálny vývoj lebky, ktorý predisponuje jednotlivca k problémom horných dýchacích ciest, môže tiež viesť k problémom so zubami. Preto môžu osoby s achondropláziou vyžadovať starostlivosť čeľustného ortopéda, aby napravili nesprávny zhryz a iné deformácie v súvislosti s rastom zubov.

Achondroplázia zvyčajne neovplyvňuje ľudskú inteligenciu. V porovnaní s bežnou populáciou nastáva iba mierny pokles priemernej dĺžky života, potenciálne v dôsledku kardiovaskulárnych chorôb.

Diagnostika achondroplázie

Počiatočná diagnóza achondroplázie sa môže stanoviť počas tehotenstva, keď je dieťa ešte v maternici. Napríklad ultrazvuk môže odhaliť skrátené končatiny alebo hydrocefalus, ktorý spôsobuje hromadenie tekutiny v dutinách mozgu a spôsobuje, že hlava vyzerá neobvykle veľká. Ženy, ktorým sa má narodiť dieťa s achondropláziou, musia rodiť cisárskym rezom kvôli malej veľkosti panvy.

Pri podozrení na achondropláziu plodu sa môžu spraviť genetické testy. Genetické testy hľadajú chybný gén FGFR3 vo vzorke plodovej vody alebo v periférnej cirkulujúcej krvi. Homozygotná mutácia, dve kópie poškodeného génu, nie je zlučiteľná so životom.

Vyšetrenie možných lebečných abnormalít a hydrocefalu zahŕňa ultrazvuk, CT a MRI. Podrobné zobrazenie kraniocervikálneho spojenia je obzvlášť dôležité u dojčiat, aby sa vylúčilo stláčanie miechy. Po narodení môže lekár diagnostikovať achondropláziu pomocou klinických príznakov. Na zistenie dĺžky kostí dieťaťa sa dá využiť röntgenové žiarenie. Pre finálne potvrdenie diagnózy je potrebná genetická diagnostika, teda zistenie chybný génu FGFR3.

Je achondroplázia liečiteľná?

Pre achondropláziu neexistuje žiadny liek ani špecifická liečba. Ak sa vyskytnú nejaké komplikácie, lekár sa týmito problémami bude zaoberať. Napríklad sa podávajú antibiotiká na infekcie uší. Európska lieková agentúra v júni 2021 schválila liečivo vosoritide pre pacientov vo veku od 2 rokov s geneticky potvrdenou diagnózou achondroplázie a otvorenými rastovými štrbinami. Doposiaľ sa používal najmä ľudský rastový hormón, avšak jeho použitie bolo obmedzené. Najlepšie výsledky sa zvyčajne dostavili v prvom a v druhom roku liečby. Po druhom roku liečby rastovým hormónom sa priaznivý vplyv na rast kostí znížil, takže terapia z dlhodobého hľadiska nepostačovala.

Pacienti s achondropláziou však často potrebujú aj podpornú liečbu inými liekmi, napríklad antibiotikami v, a to v prípade častých zápalov uší, alebo liekmi proti zápalu či bolesti kĺbov alebo chrbta.

Chirurgická liečba achondroplázie

Chirurgické intervencie sú potrebné najmä pri závažných prípadoch spinálnej stenózy. Chirurgický zákrok je bežnou formou terapie, napríklad na chirurgické predĺženie končatiny sa klasicky využíva Ilizerov postup. Tento postup je však bolestivý a je spojený s komplikáciami, ktoré zahŕňajú infekciu, svalové skrátenie a zvýšené riziko zlomenín. Predĺženie končatiny, vrátane chirurgického zlomenia kosti, fixácie, procesu hojenia je naďalej kontroverzné a je spojené s vysokým stupňom rizika.

Starostlivosť o pacienta s achondropláziou

U pacientov  s achondropláziou sa odporúča sledovať obvod hlavy, výšku a hmotnosť. Už od detstva je potrebné predchádzať obezite. Nadváha a obezita významne zvyšujú riziko srdcovo-cievnych ochorení. Práve srdcovocievne ochorenia sú najčastejšou príčinou predčasných úmrtí pacientov s achondropláziou.

Dôležité je starostlivé neurologické vyšetrenie a v prípade potreby aj návšteva detského neurológa. Takisto sa odporúča MRI a CT oblasti foramen magnum (veľkého otvora) na vyhodnotenie závažnej hypotónie alebo príznakov kompresie miechy. Je veľmi dôležité skontrolovať abnormality kostí, najmä kostí chrbtice. Tieto problémy môžu spôsobiť ťažkosti s dýchaním a bolesti nôh.

Aká organizíácia sa na Slovensku venuje pacientom s achondropláziou?

Ľudí s achondropláziou, ich rodiny a sympatizantov združuje občianske združenie Palčekovia. Združenie sa snaží presadzovať oprávnené záujmy Palčekov v oblasti v sociálnej, legislatívnej, zdravotnej i vzdelávacej. Poskytuje informácie, pomoc a kontakty, ktoré môžu byť pre Palčekov a ich rodiny nápomocné.

V rámci predmetu Patológia zriedkavých chorôb spracovali Kristína Csicsolová a Monika Miskeiová, študentky farmácie FaF UK

Zoznam literatúry

LEGARE, J. M. Achondroplasia. In: ADAM, M. P., ARDINGER, H. H., PAGON, R. A., et al.  GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2020. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/

SAINT-LAURENT, C., GARDE-ETAYO, L. & GOUZE, E. Obesity in achondroplasia patients: from evidence to medical monitoring.  2019. Dostupné na: https://doi.org/10.1186/s13023-019-1247-6

WITT, S., KOLB, B., BLOEMEKE, J., MOHNIKE, K., BULLINGER, M., QUITMANN, J. Quality of life of children with achondroplasia and their parents – a German cross-sectional study. Orphanet J Rare Dis. 2019 Aug 9;14(1):194. doi: 10.1186/s13023-019-1171-9. PMID: 31399110; PMCID: PMC6688231.

https://achondroplasiaproject2015.weebly.com/who-discovered-it.html

https://www.healthline.com/health/achondroplasia

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=15

https://nyulangone.org/conditions/achondroplasia-in-children/diagnosis
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondroplasia

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/voxzogo