KABUKIHO SYNDRÓM

Čo je to Kabukiho syndróm?

Kabukiho syndróm (KS) je zriedkavý syndróm, ktorý je charakterizovaný vrodenými anomáliami a mentálnou retardáciou. Objavený bol v roku 1981 dvoma nezávislými skupinami japonských vedcov na čele s Yoshikazu Kuroki a Norio Niikawa.

Kabukiho syndróm bol nazývaný Kabuki-make-up syndróm, pretože črty tváre mnohých postihnutých detí sa podobali make-upu používaného hercami v kabuki – forma japonského divadla.

Ako často sa vyskytuje Kabukiho syndróm?

Kabukiho syndróm postihuje mužov a ženy v rovnakom počte. Výskyt Kabukiho syndrómu nie je známy, ale odhaduje sa, že je niekde medzi 1 z 32 000–86 000 jedincov vo všeobecnej populácii. V odbornej literatúre je dostupných viac ako 400 záznamov o chorých jedincoch s geneticky potvrdenou diagnózou Kabukiho syndróm. Hoci choroba bola po prvýkrát pozorovaná v Japonsku, Kabukiho syndróm bol od tej doby popísaný v rôznych etnických skupinách.

Prognóza pacientov s Kabukiho syndrómom sa odvíja predovšetkým od srdcových a imunologických komplikácií.

Aké sú príčiny vzniku Kabukiho syndrómu?

Kabukiho syndróm je geneticky podmienené ochorenie. U väčšiny postihnutých osôb (56–75%) je za Kabukiho syndróm zodpovedná mutácia v géne KMT2D (prvý krát popísaný v roku 2010). U menšej časti pacientov (5%) je Kabukiho syndróm spôsobený mutáciou v géne KDM6A (prvý krát popísaný v roku 2012).

Gén KDM6A je lokalizovaný na X chromozóme a podlieha X-viazanej dedičnosti. Keďže ženy majú dva chromozómy X a muži z jeden chromozóm X a jeden Y. Ženy, ktoré majú mutáciu v KDM6A na jednom chromozóme X, majú všeobecne miernejšie príznaky Kabukiho syndrómu v porovnaní s mužmi, ktorí majú mutáciu v tomto géne, aj keď existujú výnimky. Je tiež možné, že žena s mutáciou v KDM6A nemá žiadne príznaky Kabukiho syndrómu.

Väčšinové prípady

Väčšina prípadov Kabukiho syndrómu, najmä tých, ktoré sú spôsobené mutáciou KMT2D, sa vyskytujú prvýkrát u postihnutého jedinca bez rodinnej anamnézy poruchy. Bol však zaznamenaný aj rodinný výskyt Kabukiho syndrómu. Vedci z Washingtonskej univerzity potvrdili, že Kabukiho syndróm spôsobený dominantnou mutáciou v géne KMT2D sa potom môže preniesť na potomka postihnutého jedinca.

Abnormálny gén môže byť zdedený od jedného z rodičov alebo môže byť výsledkom novej mutácie u postihnutého jedinca. Riziko je rovnaké pre mužov i pre ženy. Väčšina prípadov Kabukiho syndrómu predstavuje nové, spontánne génové mutácie, ktoré sa vyskytujú bez predchádzajúcej rodinnej anamnézy. Väčšina prípadov Kabukiho syndrómu spôsobených mutáciou v géne  KDM6A je výsledkom novej mutácie. Je však možné, že žena s mutáciou v géne KDM6A prenesie tento stav na svoje deti, aj keď sama má iba mierne alebo žiadne príznaky Kabukiho syndrómu. U ženy s mutáciou v géne KDM6A je riziko prenosu abnormálneho génu na jej potomka 50 percent pre každé tehotenstvo. Riziko je rovnaké pre mužov i ženy, avšak deti ženského pohlavia môžu mať miernejšie alebo žiadne príznaky ochorenia. Postihnutý muž prenesie abnormálny gén na všetky svoje dcéry, okrem svojich synov. Je však potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, ako mutácie v týchto dvoch génoch vedú k rozvoju poruchy a jej symptómov.

Aké sú klinické príznaky Kabukiho syndrómu?

Toto ochorenie je charakterizované piatimi hlavnými črtami:

• mentálne postihnutie (typicky mierne až stredne závažné)
• poškodenie orgánov (často vrodené srdcové chyby)
• pretrvávanie vankúšikov na končekoch prstov plodu
• kostrové anomálie napríklad: brachydaktýlia (všeobecný pojem, ktorý sa vzťahuje na neprimerane krátke prsty na rukách)
• špecifické črty tváre napríklad: klenuté a široké obočie, dlhé palpebrálne trhliny (priestor v rohu oka medzi viečkami, kde sa stretávajú horné a dolné viečka), veľké výrazné uši.

Medzi ďalšie príznaky môžu patriť: vrodené srdcové chyby, anomálie močových ciest, rázštep pery alebo podnebia, gastrointestinálne anomálie.

Funkčné rozdiely môžu zahŕňať: zvýšenú náchylnosť na infekcie a autoimunitné poruchy, epileptické záchvaty. Oneskorenie reči a jazyka je bežné, a niektoré problémy súvisiace s jazykom zvyčajne pretrvávajú. Môžu byť prítomné aj problémy so zrakom a sluchom. Niektoré deti sú náchylnejšie na infekcie, najmä na ušné infekcie. Boli hlásené abnormality zubov, ako sú chýbajúce, nesprávne zarovnané alebo zdeformované zuby.

Príznaky

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené príznaky, ktoré môžu mať ľudia s týmto ochorením. Informácie pochádzajú z databázy s názvom Human Phenotype Ontology (HPO). HPO zhromažďuje informácie o príznakoch, ktoré boli popísané v zdravotníckych zdrojoch.

Ako sa diagnostikuje Kabukiho syndróm?

Klinická diagnostika Kabukiho syndrómu je v počiatočnom období náročná, pretože mnoho klinických charakteristík sa prejaví až v nasledujúcich rokoch. Nedávno boli objasnené genetické a funkčné interakcie medzi génmi spojenými s Kabukiho syndrómom a ich produktami. Popísali sa tiež nové klinické nálezy vrátane porúch nervového systému a intelektuálnej výkonnosti, endokrinných porúch a imunitnej nedostatočnosti a autoimunitných chorôb. Kabukiho syndróm sa študuje aj z pohľadu rakoviny.

Medzinárodné diagnostické kritériá pre Kabukiho syndróm umožňujú stanovenie diagnózy, ak má osoba buď pozitívny výsledok genetického vyšetrenia, alebo kombináciu určitých klinických znakov. K dispozícii je klinické genetické testovanie na Kabukiho syndróm. Pre rodiny, v ktorých sa vyskytol Kabukiho syndróm, môže byť prínosom genetické poradenstvo.

Genetické vyšetrenie

V rámci genetického vyšetrenia sa najskôr vykoná sekvenčná (postupná) analýza génu. Za ňou nasleduje analýza delécií (straty/vymazania) / duplikácií (zdvojenie) génu KMT2D. Väčšina jedincov s Kabukiho syndrómom má mutáciu práve v tomto géne.

Ak sa nezistí mutácia v géne KMT2D, je možné vykonať nasledujúcu sekvenčnú (postupnú) analýzu s následnou analýzou delécie (straty/vymazania) / duplikácie(zdvojenia) génu KDM6A. U rodín, v ktorých je podozrenie na dedičnosť viazanú na X, možno najskôr zvážiť genetické testovanie na mutáciu v géne KDM6A.

Asi u 20% pacientov s Kabukiho syndrómom sa nezistí mutácia ani v géne KMT2D, ani v géne KDM6A. Preto je možné klinickú diagnózu stanoviť aj na základe identifikácie charakteristických nálezov, podrobnej anamnézy pacienta a dôkladného klinického vyhodnotenia. Lekári hľadajú charakteristické črty tváre, pretrvávajúce vankúšiky na končekoch prstov plodu, oneskorenie vývoja a mentálne postihnutie. Na vylúčenie ďalších porúch možno použiť krvné testy a chromozomálne štúdie.

Ako sa lieči Kabukiho syndróm?

Neexistuje žiadna špecifická liečba Kabukiho syndrómu. Liečba je symptomatická – zameraná na príznaky, ktoré sú rôzne. Liečba si môže vyžadovať koordinované úsilie tímu špecialistov. Včasné zachytenie je dôležité na zabezpečenie toho, aby deti so syndrómom Kabuki dosiahli svoj potenciál. Medzi špeciálne služby, ktoré môžu byť prospešné pre postihnuté deti patrí špeciálna výchova, fyzikálna a pracovná terapia a rečová terapia. V niektorých prípadoch sa môže použiť senzorálna integračná terapia, pri ktorej sa vykonávajú určité zmyslové činnosti s cieľom pomôcť regulovať reakciu dieťaťa na zmyslové podnety. V zriedkavých prípadoch čiastočného nedostatku rastového hormónu, postihnuté deti môžu reagovať na liečbu doplnkovým rastovým hormónom. Rôzne abnormality spojené s Kabuki syndrómom môžu byť liečené konvenčnými metódami. Napríklad strata sluchu môže byť liečená chirurgickým zákrokom alebo načúvacími prístrojmi. Ďalšie komplikácie, ako je dislokácia bedrového kĺbu, skolióza, srdcové chyby, a rázštep podnebia môžu byť riešené chirurgicky.

V rámci predmetu Patológia zriedkavých chorôb spracovali študenti farmácie Belanová a Galová.