CYSTICKÁ FIBRÓZA

Príčina ochorenia

Cystická fibróza  spôsobuje mutácia génu, ktorý sa nachádza na 7. chromozóme. Tento gén kóduje tvorbu bielkoviny, ktorá pôsobí vo funkcii chloridového kanálika, v membráne buniek. Doteraz bolo rozpoznaných asi 1000 rôznych mutácií génu pre cystickú fibrózu. Jednotlivé mutácie obmieňajú obraz ochorenia – preto je raz v popredí postihnutie pľúc, inokedy prevažuje pankreas a pod. Nie všetky mutácie sa vyskytujú rovnako často, a väčšinou (v 85 % prípadov) ide o zhruba 30 typov mutácií, ktoré sa dajú vyšetriť aj na Slovensku.

CF má tzv. autozómovo-recesívnu dedičnosť. Chromozómy sa delia na autozómy (22 párov chromozómov) a gonozómy (1 pár chromozómov, ktorý určuje pohlavie). Gén pre CF sa nachádza na autozóme: tu sú umiestnené dve kópie génu pre CF. Ak je zmenená (zmutovaná) jedna kópia génu, ochorenie sa neprejaví, pretože zdravá kópia génu ju zastúpi. Ak sú zmenené obe kópie, vyvinie sa u človeka ochorenie. Pri tomto type dedičnosti bývajú obaja rodičia prenášačmi jednej kópie mutovaného génu (nemajú prejavy CF), a pravdepodobnosť, že dieťa zdedí postihnutý gén od oboch rodičov, je 25%.

Ako sme už spomenuli, v dôsledku genetického defektu je pri CF porušená tvorba a funkcia chloridového kanálika. Ten stráca schopnosť regulovať vstrebávanie a výdaj chloridového aniónu (Cl-), ale aj iných iónov, napríklad sodíka (Na+). Do potu sa tak vylučuje veľa solí (NaCl), a deti postihnuté CF sa preto nazývajú aj “slané”, keďže vo väčšine prípadov CF chutí letmý dotyk pier s ich pokožkou nezvyčajne slano. V dýchacom, tráviacom a pohlavnom systéme sa zas v neprimeranej miere vstrebáva voda, čo zapríčiňuje, že hlien alebo tekutina, ktorá sa tu nachádza, sa stáva hustejšou, lepkavejšou. Tento jav sa následne stáva prameňom prejavov ochorenia a jeho komplikácií.

Prejavy cystickej fibrózy

Dýchací systém

Povrch dýchacích ciest je za normálnych podmienok pokrytý hlienovým sekrétom. Ten slúži ako bariéra proti cudzorodým látkam, ktoré sa v hliene zachytia, a pomocou riasiniek na povrchu buniek dýchacích ciest sú transportované von z organizmu. V podmienkach CF je sekrét chudobnejší na vodu, a bohatší na soli. Hustý sekrét stagnuje v dýchacích cestách, lebo je sťažený pohyb riasiniek, a samoočisťovacia schopnosť respiračného traktu je nedostačujúca. Hlien upcháva malé vývody dýchacích ciest, kde sa zachytávajú a množia baktérie – vzniká zápalový proces.

Medzi najčastejšie baktérie usídľujúce sa v postihnutom teréne dýchacích ciest patrí Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus či Burkholderia cepacia. Podieľajú sa na opakovaných zápaloch pľúc a poškodení pľúcneho tkaniva. V pľúcach dochádza k zmenám ich štruktúry, a sprievodným znakom je chronický, dráždivý kašeľ. Vykašliavanie hlienov môže byť masívne a hnisavé. Okrem pneumónií (zápalov pľúc) sú pre CF typické aj časté zápaly prínosových dutín (sinusitídy, u 80 % pacientov) a tzv. nazálne polypy, výrastky v nosovej dutine. Pri zdĺhavom priebehu vznikajú poruchy zásobenia kyslíkom až chronická respiračná nedostatočnosť, a zvyšuje sa tlak v pľúcnych cievach, čo predstavuje vyššie nároky na srdce. Nedostatočné zásobenie organizmu kyslíkom sa prejaví dýchavicou, zrýchleným dýchaním, a v pokročilejších štádiách ochorenia rozvojom paličkovitého vzhľadu prstov. Priebeh môže komplikovať vykašliavanie krvavého hlienu, roztrhnutie obalov pokrývajúcich pľúca, či únik vzduchu do hrudnej dutiny (pneumothorax), ktorý je akútnym stavom, vyžadujúcim okamžitú liečbu.

Tráviaci systém

Pankreas má dve hlavné funkcie – produkciu tráviacich enzýmov a produkciu inzulínu. Tráviace enzýmy sú vylučované do čreva (dvanástnika), a rozkladajú prijatú potravu, hlavne tuky a bielkoviny. Pri CF sa síce žľazovými bunkami tvoria tráviace šťavy, ale vo vývodoch žliaz sa nadmerne vstrebáva voda. Sekrét, ktorý by mal prúdiť z kanálikov do čreva, má vysoký obsah solí, je lepkavý a hustý, a upcháva ich. V čreve sa následne nedostatočne trávia (metabolizujú) tuky a bielkoviny, čo sa prejaví jednak vylučovaním objemnej, mastnej (lesklej) a kyslo zapáchajúcej stolice, v ktorej sú nestrávené častice tukov a bielkovín, ako aj úbytkom na váhe.

U detí je preto typické neprospievanie: aj keď môžu mať dobrý apetít, nepriberajú, lebo živiny sa nedostatočne trávia, vstrebávajú sa, a málo využívajú na výstavbu telesnej hmoty. Kvôli stratám tuku vylučovaním (stolicou) je v tele takisto znížené množstvo vitamínov rozpustných v tukoch – A, D, E, K. Tento stav sa nazýva malabsorpčný syndróm. Upchávanie vývodov hustým sekrétom má ešte ďalší nepriaznivý dopad na pankreas: „zátka“, ktorá vznikne vo vývode zo zahustenej hmoty štiav, bráni odtoku tráviacich enzýmov, ktoré sa naďalej tvoria. Uzatvorený priestor vývodu sa potom rozširuje, a vzniká cysta. Táto môže prasknúť, a keď tráviaca šťava podráždi tkanivo žľazy pankreasu, vznikne zápal pankreasu – pankreatitída.

Epizódy pankreatitídy sa pritom môžu opakovať. Prejavujú sa intenzívnou bolesťou pod ľavým rebrovým oblúkom a v oblasti okolo pupku, a koža môže mať svetložltý nádych. Opakované zápaly pankreasu sú niekedy jediným prejavom CF. Na pankrease sa vytvoria jazvy, čo žľazu postupne transformuje na nefunkčné tkanivo, a vzniká tzv. „fibróza pankreasu“ alebo „cystická fibróza pankreasu“. Na pankrease sa nachádzajú ostrovčeky buniek, ktoré do krvi vylučujú hormón inzulín. Prostredníctvom neho vstupuje do buniek najdôležitejší sacharid (cukor) – glukóza, slúžiaci bunkám ako zdroj energie. Prestavbou žľazy po zápaloch ubúda aj buniek produkujúcich inzulín,  a výsledkom je cukrovka (diabetes mellitus). Glukóza sa bez inzulínu nedostáva do buniek, ostáva v krvi, čo zapríčiní, že hladina krvného cukru je veľmi vysoká, a pacient si musí inzulín nahrádzať vo forme injekcií.

V čreve sa uskutočňuje vstrebávanie živín prijatých v potrave. Pri CF je hlien pokrývajúci vnútorný povrch čreva (pre poruchu vstrebávania a sekrécie iónov a vody) príliš zahustený. Cez lepkavý hlien sa živiny k bunkám čreva nedostanú. Nadmerné vstrebávanie vody z čreva spôsobí poruchu pasáže prijatej potravy a následnú poruchu vyprázdňovania. Tento jav je pozorovaný už u novorodencov. 10 % novorodencov s CF má črevnú nepriechodnosť (mekóniový ileus): dieťaťu po narodení neodchádza prvá stolica, smolka. U väčších detí je ekvivalentom tzv. distálny črevný obštrukčný syndróm, ktorý je charakterizovaný neodchádzaním stolice, stratou chuti do jedla, bolesťou brucha vpravo pod pupkom, nafúknutým bruchom, a niekedy sa môže pridružiť aj zvracanie. Následkom tvrdých stolíc a/alebo úporného kašľa môže „prepadnúť“ stena konečníka (tzv. prolaps rekta), a konečník sa vydúva navonok, čím nadobúda kužeľovitý tvar. Stav sprevádza bolestivosť, nutkavý pocit na stolicu, prípadne krvácanie z konečníka.

Pečeň

Žlčové cesty sa začínajú vo vnútri pečene. Pečeňové bunky tvoria žlč, tá je žlčovými kanálikmi odvádzaná až do vývodu, ktorý sa stretáva s vývodom pankreasu, a oba ústia do prvej časti tenkého čreva – dvanástnika. Nie všetka žlč smeruje rovno do čreva – určité množstvo sa uskladňuje v žlčníku. U novorodencov s CF má novorodenecká žltačka predĺžený priebeh práve pre porušenú funkciu žlčových ciest. Žlč má významnú úlohu pri trávení tukov. Pri CF je zahustená a žlčovými kanálikmi prúdi pomaly, až napokon upcháva žlčovody v pečeni. Stagnujúci sekrét tlačí na okolité pečeňové bunky, a je príčinou zápalu, ktorý postihne aj pečeň. Takto pomaly vzniká cirhóza pečene, ako následok dysfunkcie žlčových ciest. Cirhóza pečene sa prejavuje krvácaním z pažerákových varixov (rozšírené žily v pažeráku), poruchami zrážanlivosti krvi, hromadením vody v bruchu, poruchami imunity, a môže ju naznačovať aj žlté sfarbenie kože. Pri CF často vznikajú aj žlčové kamene.

Potné žľazy

Množstvo vylučovaného potu u chorých s CF je porovnateľné s ľuďmi bez CF. Porucha absorpcie solí však spôsobuje, že vylúčený NaCl sa spätne nevstrebáva pri prechode potným kanálikom, a preto sa na povrch kože vylúči viac chloridov, ako u zdravých jedincov. Iba 1-2 % chorých s CF má normálnu funkciu potných kanálikov – pre väčšinu je typická slaná chuť kože z dôvodu nadmernému vylučovaniu solí potnými žľazami.

Pohlavný systém, plodnosť

Pohlavné dozrievanie je u detí s CF pomalšie. Puberta prichádza neskôr. Je to spôsobené chronickým priebehom ochorenia, najmä opakovanými infekciami dýchacích ciest a nedostatkom živín, ktoré sú nevyhnutné pre vývin pohlavných žliaz a začiatok nástupu puberty. Semenovod u muža transportuje mužské pohlavné bunky (spermie) z nadsemenníka do močovej rúry. Pri CF je tento transport porušený kvôli chybnému vstrebávaniu a výdaju iónov solí a vody. Nadmerné vstrebanie vody zo semenovodu má za následok „zlepenie“ stien semenovodu, ktorého obvyklý priemer je 3 mm. Kanálik spájajúci semenník s močovou rúrou takto prakticky zaniká, a do ejakulátu sa nedostávajú žiadne spermie. 98 % mužov s CF je teda neplodných. Krčok maternice a vajíčkovody produkujú číry hlien, cez ktorý sú spermie transportované k vajíčku, po ovulácii vypudené do vajíčkovodu. Pri CF je tento hlien hustejší, obsahuje menej vody, a prechod spermie a vajíčka je sťažený. Neplodnosť žien s CF je však menej častá, ako u mužov (asi 20 %). Ak má žena CF, neznamená to, že nesmie otehotnieť, a ak je plodnosť zachovaná (a funkcia pľúc nie je významne zhoršená), môže donosiť zdravé dieťa. Nutné je ale dôkladné zhodnotenie zdravotného stavu špecialistom, ako aj dohliadanie nad tehotenstvom. Pre ženu s CF je totiž tehotenstvo záťaž, ktorá môže prechodne zhoršiť ochorenie, čo by mohlo negatívne vplývať na vývin plodu. Problémy s otehotnením sa často riešia aj v centrách asistovanej repodukcie.

Stanovenie diagnózy: cystická fibróza

Od februára 2009 je na území Slovenskej republiky zavedený celoplošný skríning (vyšetrenie) novorodencov na zistenie alebo vylúčenie CF. Ide o metódu včasnej diagnostiky ochorenia: vykonáva sa rozbor suchej kvapky krvi, na prítomnosť imunoreaktívneho trypsínu, látky, ktorá vykazuje u novorodencov s CF zvýšené hodnoty. V prípade, že je test  pozitívny, uskutoční sa genetické vyšetrenie, na potvrdenie mutácií v géne pre CF. Liečba takto môže začať krátko po narodení, čo je veľmi výhodné, lebo platí zásada, že čím skôr sa začne, tým lepšia je prognóza.

CF sa prejaví najčastejšie už v detskom veku. Upozorniť na ňu môže viacero príznakov, ktoré sú typické a charakteristické. U novorodenca či dojčaťa ju „prezradí“ nepriechodnosť čriev (mekóniový ileus) v období krátko po narodení, alebo predĺžená doba trvania novorodeneckej žltačky. U detí v predškolskom veku bývajú prítomné nosové polypy (výrastky) a opakované zápaly prínosových dutín. U školopovinných detí a starších jedincov nachádzame poruchy vyplývajúce z nedostatočnej funkcie pečene, cirhózu pečene, vykašliavanie krvi či poruchy plodnosti. Vo všetkých vekových kategóriách sa však najčastejšie objavujú opakované infekcie dýchacích ciest, vrátane zápalov pľúc. Tieto sú sprevádzané kašľom, ktorý je väčšinou spojený s vykašliavaním hnisavého hlienu. V hliene sa nachádzajú baktérie typické pre CF, najmä Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia a ďalšie. Na röntgenovej snímke pľúc lekár rýchlo uvidí zmeny prislúchajúce tomuto ochoreniu: chorý máva tzv. paličkovitý vzhľad prstov, ktorý vyplýva z nedostatočného zásobenia kyslíkom. Dôležité je aj posúdenie prijímanej výživy, resp. zisťovanie porúch trávenia. Pacienti s CF môžu udávať masťovité stolice, ktoré súvisia s nedostatočnou funkciou pankreasu, a celkový stav výživy je potom slabý (pre nedostatočné vstrebávanie živín). Podozrenie na CF stúpa aj vtedy, ak sa v príbuzenstve toto ochorenie už vyskytlo. Príznakom CF môže byť napr. problém s otehotnením v dospelom veku u jedného z partnerov, keď príčinou je neprítomnosť spermií v ejakuláte u muža s CF (pre nepriechodnosť semenovodov).

K stanoveniu diagnózy (okrem typických príznakov) napomáhajú špeciálne vyšetrenia:
− stanovenie výšky hladiny chloridov v pote (koncentrácia chloridov je u pacientov s CF vyššia),
− genetické vyšetrenie (diagnózu definitívne potvrdia dve mutácie v géne pre CF),
− vyšetrenie funkcie pankreasu (vyčíslenie strát tukov v stolici),
− mikrobiologické vyšetrenie vykašľaného hlienu z dýchacích ciest (na zistenie baktérií typických pre CF),
− rtg pľúc (poukáže na charakteristické zmeny),
− funkčné vyšetrenie pľúc, na zistenie rozsahu pľúcneho procesu, ktorý postupuje z krajných častí pľúc až do stredu (k dýchacej trubici) – naznačuje priebeh a rozsah choroby,
− vyšetrenie krvných plynov (sýtenie krvi kyslíkom a obsah oxidu uhličitého v krvi hovoria o zásobovaní organizmu kyslíkom),
− určenie stavu výživy; vyhodnocuje sa pomocou grafov, ktoré sú zostavené pre obe pohlavia a konkrétny vek; hodnotí sa prospievanie, resp. neprospievanie diaťaťa,
− iné vyšetrenia; zhodnotenie glukózovej tolerancie (pri podozrení na poruchu vylučovania inzulínu pankreasom); EKG; určenie hladiny niektorých vitamínov; vyšetrenie imunitného systému; ultrasonografické vyšetrenie brušných orgánov; atď.),
− vyšetrenia, ktoré vylúčia ostatné možné ochorenia, podobajúce sa svojimi príznakmi na CF.

V súčasnosti je možná genetická konzultácia pred plánovaným rodičovstvom, ak sa v príbuzenstve vyskytla CF, rovnako prenatálna diagnostika, t. j. genetické vyšetrenie plodu počas tehotenstva (na zistenie mutácií v géne pre CF).

Liečba cystickej fibrózy

Liečba CF musí byť komplexná a intenzívna. Prehliadky u odborníka na špecializovanom pracovisku by mali byť časté, minimálne raz za tri mesiace (optimálne každý mesiac, ak je to možné), a v závislosti od zdravotného stavu dieťaťa.

Liečba ochorení dýchacieho systému pri CF

Liečba infekcií dýchacieho systému sa považuje za najdôležitejšiu, lebo od rozsahu pľúcneho postihnutia závisí prognóza chorého a jeho kvalita života. V prevencii infekcií sa u detí kladie dôraz na očkovanie podľa očkovacieho kalendára, a odporúčajú sa aj nepovinné očkovania proti chrípke, pneumokokom či hepatitíde typu B. Tieto ochorenia by totiž u pacientov s CF mohli mať závažnejší a dlhší priebeh. Na rozrušenie (skvapalnenie) hustého hlienu sa používajú mukolytiká. Sú to látky, ktoré zasahujú do štruktúry hlienu, a menia jeho konzistenciu, čím sa stáva tekutejší, ľahšie sa dostáva von z dýchacích ciest, a to pohybom riasiniek, ako aj vykašliavaním. Zlepšuje sa tým funkcia pľúc, a znižuje pravdepodobnosť uchytenia baktérií a vzniku infekcie. Mukolytický účinok sa dosahuje napr. aj inhaláciou hypertonického roztoku NaCl. Očisťovacej funkcii dýchacích ciest významne napomáha fyzioterapia. Skladá sa z rôznych cvičení, spojených s tréningom dýchacieho svalstva. Tieto cviky naučí chorého špeciálne školený fyzioterapeut, aj s použitím pomôcok (napr. masky, v ktorej sa dýcha proti odporu a pod.). Odporúčajú sa tiež všetky športové aktivity, ktoré by mali byť každodenné, rovnako ako dychové cvičenia. Pravidelný pohyb zlepšuje fyzickú a psychickú kondíciu, zvyšuje pľúcnu kapacitu, a zabraňuje vzniku deformít chrbtice a hrudníka, ktoré sú pri pľúcnych ochoreniach časté.

Antibiotiká

Antibiotiká sa podávajú pri liečbe infekcií dýchacích ciest, ako aj pri prevencii. Preventívne podanie antibiotík sa odporúča štvrťročne – kvôli tomu, aby sa v pľúcach nerozmnožili baktérie, ktoré sú typické pre CF, a liečba na ich elimináciu je náročná. Používajú sa predovšetkým antibiotiká proti Stafylococcus aureus, Haemophilus influenzae a Pseudomonas aeruginosa. Pri akútnych infekciách sa antibiotiká podávajú vo vyšších dávkach a priamo do žily, pri preventívnom užívaní sa predpisujú liekové formy. Liečba infekcie trvá minimálne 10 – 14 dní. Okrem antibiotík sa používajú aj lieky minimalizujúce zápal, hlavne nesteroidné protizápalové lieky (napr. Ibuprofen), v menšej miere látky steroidovej povahy – kortikoidy. Okamžitú hospitalizáciu a liečbu si vyžadujú komplikácie pľúcneho postihnutia, ako je vykašliavanie krvi a roztrhnutie popľúcnice (s únikom vzduchu do hrudnej steny). V prvom prípade sa podávajú antibiotiká a zastavuje krvácanie z poškodenej cievy, ktorá krváca, v druhom treba odvádzať vzduch z hrudnej dutiny, aby sa pľúca mohli pri nádychu rozpínať. Keď pľúca nezabezpečujú optimálnu dodávku kyslíka do organizmu, a krv nie je dostatočne sýtená kyslíkom, inhaluje sa zvlhčený kyslík. Optimálny je inhalátor v domácom prostredí a inhalovanie kyslíka v noci, počas spánku. Pri rozsiahlom pľúcnom postihnutí, ktoré sa nezlepšuje, sa zvažuje transplantácia pľúc. Pravá časť pľúc sa skladá z troch, ľavá z dvoch pľúcnych lalokov. Zlepšenie pľúcnych funkcií prinesie už transplantácia jedného pľúcneho laloka.

Liečba ochorení tráviaceho systému pri CF

V prvom rade treba dbať o dostatočný príjem živín a energie. Energetický príjem by mal byť približne o 40 % vyšší, ako u ľudí bez CF, a viac ako tretinu by mali tvoriť tuky. Jednak preto, že živiny sa v čreve nedostatočne vstrebávajú, a druhý dôvod je, že veľa tukov odchádza stolicou (pre jeho nedostatočné spracovanie). Vyššie energetické požiadavky kladie organizmus počas boja s infekciou, jej prítomnosť však často sprevádza nechutenstvo. Preto je obzvlášť dôležité dôkladné zostavovanie jedálnička. Pri odmietaní bežnej stravy treba nutričné nároky dieťaťa zabezpečiť aspoň popíjaním vysokoenergetických mliečnych nápojov – nutridrinkov. Ak sa stav výživy nezlepší, prechádza sa na prísnejšie metódy, a síce kŕmenie cez nazogastrickú sondu (hadičku zavedenú do žalúdka cez nos), či podávanie stravy priamo do žalúdka cez vývod – gastrostómiu. Nedostatočná funkcia pankreasu sa nahrádza podávaním tabliet obsahujúcich tráviace enzýmy. Tieto treba podávať pred každým jedlom. Znížené hladiny vitamínov je potrebné nahrádzať vo forme tabliet. Dopĺňať musíme najmä vitamíny rozpustné v tukoch, predovšetkým vitamín A, D, E a K. Pri nedostatočnom vylučovaní inzulínu pankreasom a rozvoji cukrovky sa vždy podáva inzulín. Na ochranu pečene a žlčových ciest sa podávajú lieky zo skupiny choleretík, ktoré podporujú vylučovanie žlče a podieľajú sa na trávení tukov. Okrem toho sa odporúčajú tzv. hepatoprotektíva – lieky s ochrannou funkciou pre pečeň, napr.

Záver

CF je dedičné ochorenie, pri ktorom dieťa zdedí mutovaný gén pre CF od oboch rodičov. Výsledkom je produkcia chybnej bielkoviny, ktorá spočíva v narušení prenášača iónov. CF, kedysi nazývaná aj mukoviscidóza, sa prejavuje prevažne pľúcnym postihnutím, ktoré môže byť aj jediným prejavom ochorenia. Niekedy sa však postihnutie týka viacerých orgánov naraz.

Ešte pred niekoľkými rokmi sa o CF vedelo len málo. Dnes sú príznaky ochorenia dôkladne prebádané, a včasne zahájenou liečbou je možné docieliť predĺženie života a jeho dobrú kvalitu.  Život pacientov s CF sa v súčasnosti predĺžil na 40 – 45 rokov. Odkedy sa ale zistila genetická podstata choroby (a našiel sa gén, na ktorom mutácie vznikajú), skúmajú sa možnosti tzv. génovej terapie: ide o náhradu chorého génu „opraveným“, zdravým génom. Naráža to však na rôzne problémy. Hľadá sa optimálny spôsob prenosu opraveného génu do buniek postihnutých orgánov. Veríme však, že už čoskoro budú k dispozícii nové možnosti liečby, ktoré prinesú všetkým ľuďom s CF dlhší a kvalitnejší život. Na Slovensku sú tri špecializované centrá pre deti a tri pre dospelých, ktoré sa zaoberajú diagnostikou a liečbou CF. Nachádzajú sa v Bratislave, Banskej Bystrici a Košiciach. Pacientov s týmto ochorením združuje Klub cystickej fibrózy.