FABRYHO CHOROBA

Na patofyziológii ochorenia sa podieľa dysfunkcia lyzozómov (bunková organela obsahujúca enzýmy), oxidačný stres, porucha vápnikových a draslíkových bunkových kanálov, porucha energetického metabolizmu bunky, dysfunkcia až bunková smrť, znížené dozrievanie imunitných buniek (autofagozómov), poškodenie ciev, nedostatočný prívod živín a kyslíka tkanivám, až nezvratné fibrotické zmeny (tvorba nefunkčného väzivového tkaniva).

Príčiny vzniku

Fabryho choroba je genetické ochorenie viazané na X chromozóm. Znamená génovú mutáciu, ktorá vznikla na dlhom ramienku pohlavného X chromozómu kódujúceho lyzozomálny enzým alfa-galaktozidázu. Počet poznaných mutácií je dnes už vyše 200. Muži, ktorí majú v genetickej výbave iba jeden pohlavný X chromozóm (druhý je Y-chromozóm), sú postihnutí plne rozvinutou formou ochorenia. A ich X chromozóm s genetickým defektom získavajú potom ich dcéry, lebo synom otec prenáša iba Y chromozóm (ich synovia sú teda vždy zdraví). Naopak, dcéry získavajú otcov X chromozóm s mutáciou a matkin zdravý X-chromozóm. Prejavy ochorenia sú u nich rôzne, od veľmi ľahkých foriem až po plne rozvinuté. Ak je postihnutá matka, ktorá má dva XX chromozómy, tak odovzdáva svojim potomkom vždy po jednom X chromozóme, čiže jednej polovici zdravý a druhej polovici defektný X chromozóm.

Ochorenie bolo prvýkrát popísané v roku 1898 dermatológmi Williamom Andersonom a Johannesom Fabrym. Hoci už v 60. rokoch 19. storočia objasnil Brady nedostatočnú aktivitu enzýmu alfa-galaktozidázy ako príčinu ukladania glykosfingolipidov. A neskôr,  v roku 1989, Kornreich a spol. dešifrovali prislúchajúci genetický kód.

Výskyt ochorenia

Fabryho choroba je zriedkavé ochorenie s frekvenciou výskytu približne 1 : 40.000. Vzhľadom na štatisticky vzácne ochorenie nie je diagnostika ochorenia vždy dostatočná.

Choroba postihuje rôzne etnické skupiny. Príznaky sa môžu objaviť v rôznom veku, pričom ochorenie nastupuje u chlapcov skôr ako u dievčat. V neskoršom veku sa ochorenie vyvíja rovnako. Na rozdiel od mnohých iných lyzozomálnych ochorení, v tomto prípade väčšina pacientov zostáva počas prvých rokov života bez príznakov. U klasického typu sa prvé príznaky objavujú v detstve medzi 3. – 10. rokom veku ako nepríjemné pocity – pálenie a mravčenie v končatinách, ktoré sprevádza znížené potenie a postihnutie kože a očí. Porucha funkcie obličiek sa zvyčajne začne prejavovať medzi 20. – 30. rokom života, srdcovo-cievne a neurologické poškodenie v 40. roku života. V tomto veku sú zlyhanie obličiek, zlyhanie srdca a náhla cievna príhoda hlavnou príčinou smrti. V súčasnosti sa prežívanie pacientov posúva zo 40 na 60 rokov.

Klinické príznaky

Klinický obraz Fabryho choroby je variabilný. V niektorých prípadoch sa vyskytujú iba niektoré z príznakov, napr. u žien s neskorším nástupom a s miernou formou ochorenia. Okrem klasickej, plne rozvinutej formy, existujú subtypy alebo atypické varianty, ako obličkový alebo srdcový variant.

Klasický klinický obraz (aktivita enzýmu menej ako 1 %)

Včasné klinické prejavy

Ako prvé príznaky, objavujúce sa v detstve, sú tzv. akroparestézie – pálivá bolesť, brnenie, mravčenie končatín. Vznikajú z poškodenia periférnych nervových vlákien. Tieto nepríjemné až bolestivé pocity sa môžu objaviť každý deň a majú rôznu intenzitu. Zvykne ich vyvolať zvýšená teplota prostredia, teplota pri akútnom ochorení, pri cvičení, alebo emočný stres. Sú popisované aj úporné stavy – krízy, ktoré trvajú i niekoľko hodín až dní a sú spojené s následnými vyčerpávajúcimi bolesťami tela a únavou.

Tráviace ťažkosti spôsobuje ukladanie glykosfingolipidov do autonómnych ganglií čreva a mezenteriálnych (brušných) ciev. Prítomná je hnačka, bolesti brucha, najmä po jedle, nafukovanie, nevoľnosť a vracanie, čo môže viesť k nechutenstvu a chudnutiu (anorexii). S vekom sa príznaky môžu zhoršovať a u mužov majú vážnejší charakter.

Znížená alebo chýbajúca schopnosť potiť sa (hypohydróza, anhydróza) vzniká na základe poškodenia buniek potných žliaz a autonómneho nervového systému. Pacientom zhoršuje kvalitu života, majú problém s odvádzaním prebytočného tepla, a preto vzniká neznášanlivosť tepla či chladu.

Kožné prejavy – angiokeratómy (kožný útvar podobný bradavici, ktorý vzniká rastom rohovatejúcej časti pokožky a oslabením cievnej steny) – vyskytujú sa na zadku, v oblasti slabín, pupku, stehien a v niektorých prípadoch aj na slizniciach (v ústach). Oslabením cievnej steny sa na pokožke vytvoria angiectázie – malé, ľahko vyvýšené, purpurovo červené rozšírené cievky. Počet a veľkosť týchto lézií sa postupne s vekom zvyšuje.

Zmeny očnej rohovky – typickou zmenou, ktorú možno pozorovať vyšetrením pomocou štrbinovej lampy, je tzv. rohovka verticillata. V rohovke sa tvoria belavé špirálové pruhy.

Tinnitus je vnímanie nepríjemného zvukového podnetu v uchu, ktorý často popisujeme ako hučanie alebo zvonenie v uchu. Je predzvesťou vznikajúcej poruchy sluchu a neskoršej hluchoty.

Medzi časté celkové príznaky patria záchvatovité horúčkovité stavy, chronická únava, strata na váhe.

Neskoré klinické prejavy

Poškodenie obličiek – nefropatia. Laboratórne známky porušenej funkcie obličiek badať už okolo 20. roku života. Prejavujú sa prítomnosťou bielkoviny v moči – proteinúriou a mikroalbuminúriou, čo sa s vekom zhoršuje. Toto zvýšené vylučovanie vzniká v dôsledku hromadenia glykosfingolipidov v bunkách, obličkových kanálikoch a endotelových a hladkých svalových bunkách obličkových tepničiek.
Nezvratné zmeny v zmysle segmentálnej glomerulosklerózy dokazuje aj znížená glomerulárna filtrácia obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížená funkcia obličiek a rozvíjajúca sa azotémia (hladina nebielkovinového dusíka v krvi, hlavne močoviny). Posledné štádium zlyhania obličiek zapríčiní skleróza a tubulárna atrofia. K zlyhaniu zvyčajne dochádza medzi 40. – 50. rokom života, kedy sa u pacienta realizuje hemodialýza a transplantácia obličiek.

Nedoslýchavosť až hluchotu zapríčiňuje cievne a neuropatické poškodenie. Postihnutie labyrintu vnútorného ucha spôsobuje závraty, ktoré obmedzujú aktivitu pacienta.

Tráviace ťažkosti sa prejavujú funkčnou poruchou čriev – hnačkami a poruchou vyprázdňovania, ktoré sprevádzajú kŕče, vracanie, nevoľnosť alebo potravinová intolerancia.

Dýchací systém je postihnutý pľúcnym obštrukčným ochorením s prejavmi dýchavičnosti, sipotu, chronickým kašľom, opakujúcimi sa zápalmi priedušiek s obmedzenou fyzickou aktivitou.

Srdcovo-cievne postihnutie, rovnako ako obličkové, má najzávažnejší dopad na zdravie jedinca s Fabryho chorobou. Je jednou z najčastejších príčin úmrtí. Bielkoviny sa ukladajú v endotelových bunkách srdca a zapríčiňujú bolesť za hrudnou kosťou (angina pectoris). Pacient je dýchavičný. Nedokrvenosť svaloviny (ischémia) srdca môže viesť k infarktu myokardu. Postupne dochádza k prestavbe svaloviny, vzniká hypertrofická kardiomyopatia (najmä ľavej komory), svalovina srdca fibrotizuje (nefunkčné väzivové tkanivo), čo obmedzí jeho funkciu a vedie k zlyhaniu. Poškodenie zasiahne aj srdcové chlopne, u ktorých vzniká nedomykavosť a prolaps (napr. mitrálnej).

Poruchy rytmu (arytmie) sú výsledkom postihnutia prevodového systému srdca a nerovnováhy medzi funkciou sympatika a parasympatika. Približne 20 % pacientov si vyžaduje implantáciu kardiostimulátora. Arytmie vznikajú už okolo 20. roku života, s vekom sa zhoršujú a stávajú sa pre pacienta hrozbou náhleho úmrtia.

Postihnutie ciev zahŕňa – rozšírenie hlavnej tepny aorty a zvýšenú tvorbu zrazenín (postihujú najmä malé mozgové cievy).

Neurologické príznaky – prestavba cievnej steny s tvorbou zrazenín spôsobí u pacienta bolesť hlavy, závraty, prechodné ischemické ataky (z nedokrvenia) až náhlu cievnu mozgovú príhodu.

Opuch (lymfedém dolných končatín) býva asymetrický – iba na jednej končatine a môže mať prchavý charakter. Odtoku lymfy bráni ukladanie glykosfingolipidov v stene lymfatických ciev a uzlín.

Priapizmus – bolestivé zväčšenie penisu a erekcia, ktorá pretrváva bez sexuálneho dráždenia alebo trvá viac ako 4 hodiny po sexuálnej stimulácii.

Postihnutie očí – zákal rohovky postihne všetkých pacientov. Zhoršenú zrakovú ostrosť a aj samotnú stratu zraku spôsobí uzavretie sietnicovej tepny. Pre toto ochorenie je typický tzv. Fabryho zákal – subkapsulárna katarakta. V šošovke sú prítomné granulárne depozity a na spojivkách a v sietnici dominuje postihnutie cievok.

Postihnutie kostrového aparátu osteopéniou a osteoporózou svedčí o nedostatku vitamínu D.

Väčšinu postihnutých trápia psychické ťažkosti. Najzávažnejšia je depresia sprevádzaná úzkostnými poruchami, samovražednými pokusmi. Pacienti majú sklony zneužívať návykové látky.

Ďalšie príznaky sprevádzajúce Fabryho chorobu

– chudokrvnosť (anémia),
– hypotyreóza (znížená funkcia štítnej žľazy),
– azoospermia (ejakulát neobsahujúci žiadne spermie),
– dysmorfizmus tváre (odchýlky tváre – hrubé rysy),
– cysty obličiek

Atypické varianty

Takýmto typom trpia pacienti s aspoň nejakou aktivitou enzýmu (2 – 20 %) α-galaktozidázy. Ich klinický obraz nie je plne rozvinutý. Vznikajú tak typy s dominujúcim postihnutím jedného orgánu, napr. srdca (kardiomegalia – zväčšené srdce, hypertrofická kardiomyopatia, infarkt, …) alebo obličiek. Ťažkosti nastupujú neskôr, prevažne až po 40. roku života.

Fabryho choroba u žien

Klinické prejavy u žien sú rôznorodé. Môžu byť bez príznakov, ale aj s plne vyvinutou klasickou formou. Závažné ťažkosti s poškodením orgánov nastupuje v neskoršom veku. Takýto priebeh ochorenia má za následok náhodná inaktivácia jednej kópie X-chromozómu ešte počas embryonálneho vývoja. Ženská genetická výbava je tým pádom mozaikou – žena získava normálne bunky a bunky s genetickým defektom v rôznom pomere.

Diagnostika

Neskorá a nesprávna diagnostika vedie k nezvratnému poškodeniu orgánov. Preto pri nevysvetliteľných ťažkostiach netreba zabúdať na zriedkavé ochorenia. Určenie diagnózy je náročné. Ľahké formy a začiatok ochorenia majú často prejavy bežného ochorenia a závažné ťažkosti nastupujú až v neskoršom veku. Prvým krokom je dôkladná a kvalitná osobná ako aj rodinná anamnéza (výskyt, priebeh, charakter konkrétnych príznakov, výskyt náhlej cievnej príhody, zlyhanie obličiek alebo srdca v rodine a pod.).

Fyzikálne vyšetrenie odhalí jednotlivé príznaky klinického obrazu Fabryho choroby:
• kožné
• očné – štrbinová lampa (zmeny na spojivke, v rohovke, šošovke a na sietnici), vízus
• kardiologické – meranie tlaku, rtg., EKG (poruchy rytmu, nešpecifické zmeny, ischemické poškodenia, …), echokardiografia (zväčšenie srdca, poškodenie chlopní, …), MRI srdca (jazvy), EKG Holter monitoring
• nefrologické (vyšetrenie obličiek) hodnotenie kreatinínu a 24-hodinové zbieranie moču (celkové bielkoviny / kreatinín, albumín / kreatinín, sodík, kreatinín a prítomnosť gylkosfingolipidov, …) dôkaz glykosfingomyelínu v tubulárnych bunkách v močovom sedimente, renálna biopsia (odber vzorky tkaniva na histologické vyšetrenie)
• neurologické – komplexné vyšetrenie, hodnotenie rozsahu a závažnosti bolesti, MRI vyšetrenie mozgu, angiografia (zobrazenie ciev), hladiny homocysteínu (pri diagnostike náhlej cievnej príhody)
• pľúcne –  vyšetrenie sputa (vykašľaný alebo odsatý sekrét), pľúcna biopsia (odber vzorky tkaniva na histologické vyšetrenie)
• gastroenterologické
• ušné
• psychologické

Biopsia – odber vzorky tkaniva na histologické vyšetrenie sa realizuje najmä z kože, ale aj z obličky, tráviaceho traktu, srdca, pľúc a pod. Vo vzorke sa potvrdzuje ukladanie patologických bielkovín. Využíva sa svetelná a elektrónová mikroskopia.

Enzymatické vyšetrenie je zamerané na vyšetrenie enzýmovej aktivity alfa- galaktozidázy A v plazme, v bielych krvinkách, vo fibroblastoch a u žien so zvýšeného vylučovania glykosfingolipidov do moču. U niektorých žien je aktivita enzýmu v referenčných hodnotách, vtedy sa odporúča genetické vyšetrenie. Najnovšie enzymatické vyšetrenie sa realizuje pomocou fluorimetrickej metódy. V niektorých prípadoch sa vyšetruje aj prítomnosť globotriaosylceramidu v plazme alebo v moči.

Genetické vyšetrenie odhalí mutáciu génu Xq 22. Ak sa diagnóza potvrdí, genetik realizuje vyhľadávanie ďalších postihnutých v rodine.

Prenatálna diagnostika využíva vyšetrenie enzýmovej aktivity a genetické DNA testovanie z choriových klkov (10. týždeň tehotenstva) alebo z buniek plodovej vody odobratých amniocentézou (14. týždeň tehotenstva). Z etických dôvodov sa však vykonáva iba u chlapcov. Následne je realizované genetické poradenstvo.

V súčasnej dobe sa vedecké výskumy podieľajú na určenie biomarkerov Fabryho choroby, ktoré by uľahčili, urýchlili a spresnili diagnostiku ako aj určili stav ochorenia a odpoveď na liečbu. Vo výskume je zahrnuté vyšetrovanie plazmatických hladín chitotriosidázy, globotriaosylsphingosínu a sfingozín-1-fosfátu (podieľajúci sa na srdcovo-cievnej prestavbe).

Ďalšie laboratórne vyšetrenia zahŕňajú krvný obraz (chudokrvnosť), biochémiu (homocysteín, zvýšený HDL cholesterol, …), močový sediment (odliatky, červené krvinky a bunky s nahromadenými glykosfingolipidmi, …), zvýšené koncentrácie B nátriuretického peptidu a IC troponínu (svedčiace pre postihnutie srdca), nedostatočné hladiny 25 (OH) vitamínu D, sérové elektrolyty a pod.

Terapia

Liečba bolesti a akroparestézií – antiepileptiká, analgetiká až prípadne opiáty

Nefroprotektívna liečba (obličky) – ACE inhibítory a blokátory angiotenzínových receptorov (liečba pri prítomnosti bielkoviny v moči, vysokého tlaku)

Dialýza alebo transplantácia obličiek

Kardiologická liečba – antiarytmiká, implantácia kardiostimulátora, liečba bolesti za hrudnou kosťou (angina pectoris) – ACE inhibítory, blokátory angiotenzínových receptorov, diuretiká, príp. beta-blokátory, antitrombotiká (pri fibrilácii predsiení), implantácia kardioverter defibrilátora (malígna arytmia, trvalá komorová tachykardia), prípadne transplantácia srdca

Liečba tráviacich ťažkostí – tráviace enzýmy, spazmolytiká,  H2 blokátory,  zmeny stravovacích návykov – časté malé porcie

Liečba kožného postihnutia – laserové metódy (len v niektorých prípadoch), tekutý dusík

Strata sluchu – načúvacie prístroje, kochleárne implantáty

Závrate – medikamentózna liečba, dostatočná hydratácia

Mozgovo cievne postihnutie – antitrombotiká, pri hyperhomocysteinémii vitamíny B12 a B6 a kyselina listová, statíny

Endokrinná disfunkcia – hormonálna terapia

Postihnutie kostného aparátu – vitamín D

Psychologická terapia, liečba depresie

Enzymatická substitučná liečba (Enzyme Replacement Therapy – ERT)
Dnes už sú komerčne dostupné dva enzymatické prípravky, ktoré nahrádzajú chýbajúcu funkciu α-galaktozidázy. Sú to agalzidáza alfa – , vyrobená pomocou ľudských kožných fibroblastov, a užíva sa injekčne 0,2 mg/kg raz za dva týždne a agalzidáza beta, vyrobená rekombinantnou DNA technológiou, s užívaním 1,0 mg/kg raz za dva týždne. Dodávaný enzým sa pomocou špecifických receptorov dostáva do lyzozómov buniek. Klinické štúdie preukázali znížené ukladanie glykosfingolipidov do tkanív a zmiernenie príznakov ochorenia, ako aj postupné zmiernenie až vymiznutie neuropatickej bolesti, zlepšenú znášanlivosť tepla s úpravou potenia, vymiznutie opuchov, závratov, zlepšenie obličkových funkcií a funkcie srdca. Aby sa zabránilo nezvratným poškodeniam a vzniku komplikácií ochorenia, začína sa s liečbou ihneď, ako sa potvrdí Fabryho choroba. Substitučnú enzýmovú liečbu indikuje a riadi špecialista na metabolické ochorenia.

Zmeny životosprávy

Poškodenie funkcie obličiek vyžaduje zmeny v jedálničku. Odporúča sa nízkobielkovinová diéta s nízkym obsahom soli.

Pred zvýšenou aktivitou, ako aj pobytom v teplejšom prostredí, je potrebné telu dodať dostatočné množstvo tekutín. Aktivita alebo cvičenie však má byť primerané. Extrémnym zmenám teploty sa odporúča vyhýbať. Počas enzýmovej liečby sú kontraindikované lieky,  ktoré zasahujú do metabolizmu lyzozómov.

Ochorenie prináša so sebou veľa útrap, či už z bolesti, alebo z komplikácií ochorenia obmedzujúcich život. Pacient je vystavený nekonečným vyšetreniam, diskomfortu z poruchy funkcie orgánov, bolesti, obmedzeniu fyzickej námahy, strate sociálneho života, ako aj ohrozeniu duševného zdravia.

Včasnou diagnostikou, liečbou, psychologickou podporou, pomocou príbuzných, rodiny, priateľov, a ako aj samotných špecialistov sa prognóza ochorenia a kvalita života pacienta s Fabryho chorobou podstatne zlepší.