Osteogenesis imperfecta (OI)

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Čo je to osteogenesis imperfecta?

Osteogenesis imperfecta (OI) patrí medzi zriedkavé dedičné ochorenia postihujúce spojivové tkanivá, čiže väzivá, chrupky a kosti. Toto ochorenie charakterizujú symptómy ako znížená hustota kostného tkaniva, čo vedie k extrémnej krehkosti kostí, ktoré sú náchylné k častým zlomeninám, veľakrát aj bez vážnejšieho úrazu. Ďalej sú to kostné deformity, ako napríklad deformity lebky, porucha zubného dentínu, niekedy sú prítomné domodra sfarbené očné bielka, a objavuje sa aj strata sluchu. Závažnosť postihnutia závisí od typu mutácie v géne, v prípade najzávažnejších foriem OI plody neprežijú vnútromaternicový vývoj alebo zomierajú krátko po narodení v dôsledku početných zlomenín.

Aký je výskyt tohto ochorenia?

Osteogenesis imperfecta je zriedkavé celoživotné ochorenie s frekvenciou výskytu 1:10 000 až 1:20 000. Postihuje rovnako mužov aj ženy všetkých etnických skupín.

Aké sú príčiny vzniku osteogenesis imperfecta?

Vo väčšine prípadov je OI zdedená ako autozomálne dominantné ochorenie. Ľudské znaky a vlastnosti sú produktom interakcie dvoch génov, jeden z nich získavame od otca a druhý od matky. Na to, aby sa dedičné ochorenie prejavilo, nám stačí jeden gén, ktorý má vlastnosť prenosu ochorenia. Riziko prenosu takéhoto génu z rodiča na potomka je 50 % na každé tehotenstvo, pričom nezáleží na pohlaví dieťaťa. Vzácne typy OI, ktoré tvoria približne 6 až 8 % celkového počtu prípadov, môžu byť dedené aj autozomálne recesívne. V tomto prípade nedochádza k prejaveniu ochorenia, pokiaľ jedinec nezdedí oba „postihnuté“ gény kódujúce dané ochorenie. V prípade, ak zdedí iba jeden, nedochádza k prejaveniu ochorenia, jedinec je iba prenášač. Riziko prenosu ochorenia na potomka od rodičov, ktorí sú obaja prenášači (každý má jeden gén pre toto ochorenie), je 25 %. Ochorenie však môže vzniknúť aj spontánnou mutáciou génu.

Väčšina typov OI je zapríčinená mutáciou v géne COL1A1 alebo v COL1A2, čo sú gény nesúce informácie o tvorbe alfa1 a alfa2 reťazca kolagénu 1. typu. Kolagén je hlavný proteín kostí a spojivového tkaniva, ktorý sa nachádza aj v koži, šľachách a očnom bielku. Kolagén typu 1 má tvar trojitej závitnice skladajúcej sa z dvoch alfa-1 a jedného alfa-2 reťazca. Zosieťovaním molekúl kolagénu vzniká vlákno. Zoskupovaním viacerých kolagénových vláken typu 1 sa tvoria zložky kosti. Pri ostogenesis imperfecta dochádza k poruche kvality alebo kvantity kolagénu, čo vedie k rôznym defektom kostného tkaniva a aj iných tkanív obsahujúcich tento typ kolagénu. Gény COL1A1 a COL1A2 sú lokalizované na dlhom ramienku X-chromozómu (chromozóm je útvar nesúci genetickú informáciu).

Fatálna forma osteogenesis imperfecta je zapríčinená mutáciou v géne CRTAP – gén, ktorý kóduje proteín spojený s tvorbou chrupavky.

Ako sa osteogenesis imperfecta prejavuje?

Klinické príznaky ovplyvňujúce kostrovo-svalový systém:

Primárnym znakom osteogenesis imperfecta je časté a viacúrovňové lámanie kostí, ktoré spôsobuje deformitu končatiny. Časté zlomeniny môžu zapríčiniť ohnutie kostí, ktoré sú ešte viac náchylné k poškodeniu. Anomálie kostného tkaniva sú najviac charakteristické znaky OI.

Slabosť kĺbov môže viesť k častým podvrtnutiam alebo dokonca aj dislokáciám, najmä v prípade členkov, bedier, ramien, palcov a lakťov.

Autozomálne recesívne typy OI sa vyznačujú vždy vyššou závažnosťou ochorenia spojenou s hypotóniou – stavom charakterizovaný nízkym svalovým napätím. Prejavuje sa zníženou hybnosťou svalov, ktoré sú ochabnuté, pri ťažkých stavoch sa môžu vyskytnúť problémy s dýchaním či príjmom potravy. Hypotónia sa často vyskytuje u detí. Jedným z jej príznakov je floppy baby syndróm, pri ktorom je dieťa na podložke aktívne, ale pri zdvihnutí mu padá hlava a ochabujú končatiny.

Príznaky ochorenia mimo kostrovo-svalového systému:

Pri dominantnej dedičnosti OI mutácia kolagénu typu 1 ovplyvňuje nielen kostrovo-svalový systém, ale aj tkanivá iných systémov bohatých na tento typ kolagénu.

Mimokostrové tkanivá a orgány postihnuté nesprávnou tvorbou kolagénu 1 sú:

očné bielka,
zuby,
ušné kostičky,
pľúca,
pokožka,
cievy.

Druhým najviac charakteristickým symptómom OI sú modré očné bielka pacienta. Očné bielka sú priesvitné alebo modro sfarbené. Modré očné bielka však môžu byť aj zdedená vlastnosť spojená s nedostatkom železa a nemusia mať spojenie s IO.

Dentogenesis imperfecta je zapríčinená zmenou zubného dentínu, čo spôsobuje hnedasté zafarbenie zubov. Zuby pacientov s touto chorobou sú mäkké, priesvitné a viac náchylné na prítomnosť zubného kazu a prípadné zlomenie. Viac sú ovplyvnené mliečne zuby ako trvalé. Približne 50 % pacientov s OI trpí aj touto poruchou.

Strata sluchu začína zväčša až v druhej alebo tretej dekáde života a ovplyvňuje asi 50 % dospelých pacientov. Je zapríčinená zlou kvalitou ušných kostičiek vnútorného ucha alebo abnormalitami v ich tvare.

Respiračné komplikácie sú zväčša vážnejšie u pacientov so závažnou formou OI a často sú u nich dôvodom úmrtia. Poruchy kolagénu ovplyvňujú aj pľúcne tkanivo a pacienti sú náchylnejší na infekcie respiračného systému. Typické znaky respiračných komplikácií sú neschopnosť vykonávať činnosti a porucha spánku, charakterizovaná opakovaným zastavením dýchania, ktoré pacienta prebúdza.

Ďalšie prítomné príznaky OI sú podkožné krvácanie, kardiovaskulárne ochorenia, ako je napríklad zvýšený krvný tlak, svalová slabosť a aj metabolické anomálie, ktoré môžu pripomínať symptómy hypermetabolizmu – tachykardia (zrýchlenie srdcového rytmu), tachypnoe (zrýchlený dych).

Typy OI:

Do dnešných dní bolo identifikovaných približne 15 typov OI, avšak nie každý pacient zapadá do týchto kategórií a nie u každého pacienta sa musia prejaviť všetky znaky pre daný typ.

Tabuľka č. 1: Päť najčastejšie vyskytujúcich typov osteogenesis imperfecta, rozdelených podľa genetických a klinických kritérií.

typ	forma postihnutia	dedičnosť	očné bielko	dentogenesis imperfecta	ostatné charakteristiky
1	mierna, najčastejšie sa vyskytujúca	AD	modré	prítomná/neprítomná	– pacient je mobilný – normálna výška – bez kostných deformít – strata sluchu v dospelosti
2	extrémne ťažká	AD, AR	–	–	– perinatálne letálna – extrémna krehkosť kostí – prenatálne mnohopočetné zlomeniny vedúce k poškodeniu dýchania
3	ťažká progresívna	AR	normálne/bledé	prítomná	– imobilita – progresívna deformita dlhých kostí a stavcov – kyfoskolióza – nižší vzrast – zlomeniny pri pôrode – ťažkosti s dýchaním v detstve
4	stredná	AD, AR	normálne/bledé	prítomná/neprítomná	– ťažké deformácie dlhých kostí a chrbtice – zvýšená krehkosť kostí – opakujúce sa zlomeniny – zriedkavo strata sluchu
5	stredná	AD	normálne	neprítomná	– s kalcifikáciou medzikostnej blany – ťažké deformácie dlhých kostí a chrbtice – zvýšená krehkosť kostí

AD – autozomálne dominantná AR – autozomálne recesívna

Ako sa stanovuje diagnóza?

Osteogenesis imperfecta je ochorenie, ktoré sa prejavuje už v prenatálnom vývine alebo v ranom veku dieťaťa. Príznaky sú nešpecifické a často sa vyskytujú pri viacerých ochoreniach, preto samotná diagnostika môže trvať dlhšie a je potrebné urobiť viacero vyšetrení na jej správne potvrdenie a rozlíšenie. Taktiež je potrebné urobiť dôslednú rodinnú anamnézu a anamnézu pacienta.

Prenatálna diagnostika je realizovaná pomocou sonografického vyšetrenia od konca prvého trimestra. Následne sa diagnóza potvrdí pomocou DNA vyšetrenia chóriových klkov. Toto vyšetrenie je invazívne a zahŕňa odber tkaniva z placenty. Je realizovateľné medzi 10. až 13. týždňom tehotenstva. Sonografické vyšetrenie však dokáže zachytiť len ťažké formy ochorenia. Preto sa prenatálne dajú diagnostikovať len ťažké formy ochorenia alebo prípady, kde bol výskyt tejto choroby potvrdený v rodine.

Diagnostika tohto ochorenia sa začína rádiologickým vyšetrením kostí. Na RTG snímkach sa zobrazia rôzne deformity kostí (spôsobené napr. zlomeninami), ich abnormálny tvar ako neprirodzené zaoblenie, skrátenie, porušenie rastových platničiek alebo často prítomná skolióza. Samotné rádiologické vyšetrenie však na potvrdenie diagnózy nestačí, pretože táto diagnóza sa často zamieňa s inými, napríklad so syndrómom týraného dieťaťa. Ďalej sa vykonáva denzitometrické vyšetrenie, kde sa preukáže znížená hustota kostí v dôsledku osteoporózy. Na presné potvrdenie osteogenesis imperfecta je často potrebné biochemické vyšetrenie, kde sa vyšetruje porucha kolagénu typu I, a taktiež genetické vyšetrenie mutácie génov COL1A1 a COL1A2.

Aké sa osteogenesis imperfecta lieči?

Samotné ochorenie nie je možné vyliečiť. Liečba je len symptomatická, zameraná na skvalitnenie života pacienta. Zahŕňa terapiu medikamentmi, ortopedickú terapiu (konzervatívnu alebo chirurgickú) a rehabilitáciu.

Medikamentózna terapia:

Bisfosfonáty – koncentrujú sa v matrixe kostí a inhibujú činnosť osteoklastov, kosť rozrušujúcich buniek. Tým sa zvyšuje hustota kostného tkaniva. Bisfosfonáty môžu byť podávané aj deťom mladším ako 24 mesiacov. Pri tejto liečbe bolo potvrdené znížené riziko zlomenín, väčšia dĺžka stavcov, hrubšia vrstva kostného tkaniva dlhých kostí a zníženie bolesti kostí a svalov. Odpoveď na liečbu bisfosfonátmi prichádza od jedného až šiestich týždňov od začiatku liečby. Taktiež je vhodné dopĺňať vápnik a vitamín D.

Teriparatid – endogénny parathormón, ktorý stimuluje tvorbu kostí a zvyšuje hustotu kostného tkaniva. Môže zlepšiť hojenie atypických zlomenín stehennej kosti. Nie je však vhodný na liečbu detí.

Denosumab – humánna monoklonová protilátka IgG2, ktorá inhibuje činnosť osteoklastov, a tým znižuje rozrušovanie kostného tkaniva.

Ortopedická terapia a rehabilitácia:

Ortopedická terapia je podporná a spočíva vo fixácii dlhých kostí s cieľom obnovy kostnej osi, zabráneniu ďalšieho ohýbania a zlomenín kostí. Kosti sa môžu fixovať pomocou ortéz alebo chirurgicky pomocou tyčí. U detských pacientov sa používajú teleskopické tyče, ktoré rastú spolu s dieťaťom. V dôsledku tohto ochorenia často vzniká skolióza, ktorá sa za normálnych okolností koriguje korzetom. Pri skolióze vzniknutej v dôsledku osteogenesis imperfecta sa však korzetovanie neodporúča, pretože môže dôjsť k deformácii hrudníka a rebier. Pri vyššom zakrivení sa rieši operatívne. Rehabilitácia je taktiež dôležitou súčasťou terapie. Bolo vytvorených mnoho cvičebných zostáv a cvikov, ktoré posilňujú svaly a zlepšujú koordináciu, čo vedie k celkovému zlepšeniu stavu a zmierneniu bolestí.

Aká je prognóza ochorenia?

Vývoj telesného postihnutia závisí od stupňa závažnosti ochorenia, v akom sa pacient nachádza, a od kvality celkovej liečby. Prežitie často závisí od závažností respiračných komplikácií spojených s deformitami chrbtice (spinálne deformity). S dobrou liečbou a starostlivosťou väčšina ľudí s OI žije zdravý, produktívny život s priemernou dĺžkou života.

Organizácie, ktoré združujú pacientov s touto chorobou

Osteogenesis Imperfecta Foundation (https://oif.org/updates/)
Osteogenesis Imperfecta Federation Europe (https://oife.org/)
National Organization for Rare Diseases (https://rarediseases.org/)

Literatúra

Alfirevic Z, Navaratnam K, Mujezinovic F. Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9(9):CD003252. Published 2017 Sep 4. doi:10.1002/14651858.CD003252.pub2

Bourgeois AB, Aubry-Rozier B. Osteogenesis imperfecta: from diagnosis and multidisciplinary treatment to future perspectives. Swiss Med Wkly. 2016;146:w1432. DOI: 10.4414/smw.2016.14322

Burnei G, Costel V. Osteogenesis Imperfecta: Diagnosis and Treatment. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2008; 16(6) p. 356-366.

https://rarediseases.org/rare-diseases/osteogenesis-imperfecta/

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=654&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Osteogenesis-imperfecta&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)%2Fgroup%20of%20diseases=Osteogenesis-imperfecta&title=Osteogenesis%20imperfecta&search=Disease_Search_Simple&fbclid=IwAR1B9Y6XKyq6M84YItFmybC8Up96VpRyaxsKf4__bfSkEdT0ER_T7Q3nt_o

https://oif.org/informationcenter/

V rámci predmetu Patológia zriedkavých chorôb 2020 vypracovali študentky druhého ročníka Farmaceutickej fakulty UK v BratislaveMichaela Katanová a Katarína Žemberyová.