SPINÁLNA SVALOVÁ ATROFIA (SMA)

Spinálna svalová atrofia (SMA) je dedičné nervovosvalové ochorenie. Je charakterizované neschopnosťou sedieť, stáť, chodiť alebo postupným úbytkom. Napriek tomu, že ide o zriedkavú chorobu, je najčastejšou príčinou smrti u detí. V medzinárodnej klasifikácie chorôb je pod kódom G12. Prevalencia sa odhaduje 1/30 000.

Príčiny vzniku

Ide o genetické ochorenie, problém je v géne SMN 1 (survival motoric neuron). SMN 1 gén kóduje syntézu proteínu SMN a táto bielkovina zodpovedá za normálnu funkciu motorického neurónu, ktorý riadi prácu svalov. Pacientom, ktorí trpia SMA, chýba SMN1 gén, alebo ho majú inak poškodený. V dôsledku toho v bunke vzniká bielkovina SMN, ktorá len čiastočne plní svoju funkciu. Choroba je dedičná (autozomálne recesívne ochorenie). K tomu, aby dieťa bolo postihnuté SMA, musia byť obaja rodičia prenášačmi abnormálneho génu a obaja ho odovzdávajú  na svoje dieťa. Aj keď obaja rodičia sú prenášačmi pravdepodobnosť, že dieťa zdedí genetickú poruchu od oboch rodičov je 25% alebo 1: 4. Približne u 2% pacientov môže dochádzať k spontánnemu poškodeniu génu.

Obr. 1 Porovnanie zdravého neurónu a svalovej bunky (vľavo) so SMA neurónom a svalovou bunkou (vpravo). Obrázok prevzatý a upravený z internetu: LINK

Klinické príznaky

Medzi najčastejšie prejavy ochorenia patrí znížený svalový tonus – hypotónia, svalová slabosť, svalová hypotrofia a areflexia. Postihnuté je najmä svalstvo dolných končatín a dýchacie svaly. U detí sa postupne môže vyvinúť skolióza, svalová stuhnutosť a kontraktúry. Časté sú aj zápchy a gastroezofágový reflux. Pre pacientov sú typické obmedzenia pohybu, schopnosti, sedieť, stáť, či chodiť. Mentálne postihnutie nie je typickým príznakom. Rozlišujeme štyri typy SMA, ktorá sa líšia nástupom prvých symptómov, svojou závažnosťou a prognózou.

Typ I – Akútna infantilná forma

MKCH10: G12.0

OMIM: 253300

Je to najzávažnejší typ SMA. Prvé príznaky sa objavujú veľmi skoro, už pri narodení, prípadne do pol roka dieťaťa. Choroba sa veľmi rýchlo rozvíja, dieťa s týmto typom nie je schopné zdvihnúť hlavu alebo vykonávať bežné pohybové zručnosti očakávané v prvých mesiacoch života. Dieťa sa nikdy nenaučí sedieť bez opory. Dieťaťu postupne ochabujú všetky svaly a väčšinou prestane byť schopné aj samostatne dýchať. Problémy môže spôsobovať prehĺtanie a kŕmenie. Prognóza je veľmi zlá a bez liečby až  95% detí zomrie do 2 roku života na respiračné zlyhávanie.

Typ II – intemediárna forma

MKCH10: G12.1

OMIM: 253550

Je závažná a najčastejšie vyskytujúca sa forma. Takmer 50% pacientov je zaradených v tejto kategórii. Prejavuje sa do 6. mesiaca života. Diagnóza je potvrdená do 2 roka života, u väčšiny pacientov do 15 mesiaca. Symptómy sú stredne ťažké. Rozvíja sa hypotonický syndróm, symetrická svalová slabosť, najmä dolných končatín. Naopak, prsty na rukách sa môžu jemne triasť, dýchanie je bránicové a mení sa počas spánku (spánkové apnoe, hypnoe). Na rozdiel od SMA I tieto deti, môžu sedieť bez opory, hoci s progresiou ochorenia sa táto schopnosť stráca. Niektorým deťom sa podarí aj stáť, chodiť však nezačnú. Postupne sa rozvíja skolióza a svalové kontraktúry. Problémy s prehĺtaním nie sú pre tento typ charakteristické. Znížená kostná denzita sa prejavuje zvýšenou náchylnosťou k zlomeninám. Často dochádza ku vzniku skolióz a svalových kontraktúr.

Bez liečby je dĺžka života skrátená (30 rokov). Príčinou smrti je respiračné zlyhávanie.

Typ III – juvenilná forma

MKCH10: 12.1

OMIM: 253400

Prvé príznaky sa objavujú po 18. mesiaci narodenia. Diagnóza sa potvrdí pred tretím rokom života. Pri type IIIa je výskyt prvých príznakov do 3 rokov veku, IIIb medzi 3 a 12 rokom veku, IIIc po 12 roku veku. Pacienti sú schopní sedieť, stáť a za asistencie aj kráčať. S progresiou ochorenia strácajú schopnosť samostatnej chôdze, problematické je najmä vstávanie. Pacienti sa dožívajú dospelosti a v niektorých prípadoch môže byť dĺžka života nezmenená.

Typ IV – dospelá forma, najmiernejšia forma SMA.

MKCH10: 12.1

OMIM: 271150

Symptómy sa zvyčajne začínajú od veku 35 rokov.

Príznaky sú často mierne, ale chronické. Pacienti dokážu bez asistencie sedieť, stáť a kráčať. S progresiou ochorenia sa objavuje symetrická slabosť horných alebo dolných končatín. Dĺžka života zostáva nezmenená.

Diagnostika

Približne 95–98% pacientov má mutácie v SMN1 géne. V prípade podozrenia na SMA sa robí molekulárno-genetické vyšetrenie DNA pacienta na cielené gény SMN. Tieto metódy sú citlivé a okrem potvrdenia, alebo vylúčenia diagnózy, dokážu určiť rozsah poškodenia týchto génov. Využívajú sa aj ďalšie diagnostické testy, elektromyografia alebo krvné testy – na meranie hladiny kreatínkinázy (enzým, uvoľňovaný z poškodených svalov), avšak nemusia byť dostatočne presné ako molekulárno-genetické. Napriek tomu sa môžu použiť na vylúčenie iných foriem svalového ochorenia (vrodené myopatie, primárna laterálna skleróza, myasténia gravis alebo poruchy metabolizmu sacharidov).

Diagnózu možnu zistiť aj počas tehotenstva.

Terapia

Doposiaľ existuje len jedno liečivo, ktoré dokáže spomaliť progresiu ochorenia. Nie je vhodné pre všetkých pacientov s SMA. Či už pacient je, alebo nie je indikovaný na farmakologickú liečbu, je potrebná podporná starostlivosť – multidisciplinárneho tímu odborníkov. Podporná liečba SMA spočíva v prevencii a spomalení respiračného zlyhávania, správnej výžive, starostlivosti o kĺby a skoliózu. Nevyhnutná je každodenná rehabilitácia, pohybové cvičenie a polohovanie pacienta. Aby sa zabránilo hypoventilácií, pre lepšiu respiráciu sa odporúčajú zariadenia, ktoré zlepšujú ventiláciu hlavne počas noci alebo infekcií.

Ležiaci pacienti: Každodenné používanie ortéz a systémov uľahčujúce sedenie, polohovacích podpier, opierok hlavy, hrudníka a panvy. Pre zvýšenie efektivity ortéz sa odporúča používane na minimálne 60 minút. Pacient by mal rehabilitovať minimálne 3–5x za týždeň.

Sediaci pacienti: Výstuže, zabezpečujúce správne držanie tela a podpory hrudníka. Frekvencia rehabilitácie by mala byť 5–7x do týždňa. Státie s podporou aspoň 60 minút, každý deň. Do cvičenia sa môže zahrnúť aj pravidelné plávanie, hippoterapia, či športy na invalidných vozíkoch.

Ambulantní pacienti: Pri pacientoch, ktorí majú najmenej invazívne ochorenie sa odporúča aktívne aerobik, chôdza, plávanie, bicyklovanie, jóga, hipppoterapia či veslovanie 2–3x za týždeň. Tieto podporné zásahy môžu u všetkých typov pacientov postupne spomaliť prirodzenú históriu SMA.

Lieky

V roku 2016 v USA a júni 2017 v Európe schválili liekové agentúry prvú, a zatiaľ jedinú liečbu SMA – schválila liečivo nusinersen. Od augusta 2018 je dostupný aj pre slovenských pacientov s SMA. Ide o liečivo, ktoré dokáže aktivovať záložný SMN2 a zvýšiť množstvo chýbajúcej SMN bielkoviny. Liek sa podáva injekciou do miechového kanála v dolnej časti chrbta – lumbálne.

Branaplam je liečivo malej molekulovej veľkosti, zlepšujúce svalové funkcie. Aktivuje gén SMN2 schopný produkovať stabilný proteín s plnou dĺžkou a vlastnosťami. Predpokladá sa, že by mal zvyšovať životnosť motorických neurónov a znižovať symptómy ochorenia. Mal by sa podávať perorálne, čo predstavuje lepšiu aplikáciu liečiva ako pri nusinersene. Klinické testovania na branaplam naďalej prebiehajú.

Ďalšie liečivo je vytvorené z adeno-asociovaného vírusu, ktorý bol modifikovaný tak, aby obsahoval gén pre SMN bielkovinu. Po injekčnom podaní pacientovi by mal vírus dopraviť cieľový gén do nervových buniek a umožniť tvorbu bielkoviny SMN. Ide o veľmi inovatívnu génovú terapiu, ktorá sa aktuálne testuje najmä v USA.

Doposiaľ, stále podrobené experimentálnym modelom, je aj liečivo na báze kmeňových buniek (buniek, ktoré sa vyvíjajú na motorické neuróny). Sú odvodené z ľudských embryonálnych kmeňových buniek. Liečivo by sa malo zavádzať injekčne do miechy dojčiat. Očakáva sa, že v mieche sa tieto bunky vyvinú v dospelé motorické neuróny, ktoré dokážu zlepšiť stav dieťaťa, či už uvoľnením prírodných substancií (rastové faktory), ktoré oneskorujú stratu motoricko-neurónových funkcií, alebo nahradením zle fungujúcich alebo stratených motorických neurónov dieťaťa. Doteraz sa však klinické testovania nerobili.

Zoznam literatúry:

Claborn M.K a kol., 2018. Nusinersen: A Treatment for Spinal Muscular Atrophy. Annals of Pharmacotherapy 1–9.

Rao V.K. a kol., 2018. Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy: An Emerging Treatment Option for a Devastating Disease. Journal of Managed Care and Specialty Pharmacy, 24: 3–16.

Mercuri E. a kol., 2018. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic anud nutritional care. Neuromuscular Disorders 28: 103–115.

Internetový odkaz: www.ema.europa.eu, www.togetherinsma.com, www.orpha.net