Tuberózna skleróza (TSC)

TUBERÓZNA SKLERÓZA (TSC)

Čo je tuberózna skleróza?

Tuberózna skleróza je zriedkavá genetická multisystémová choroba. Komplex tuberóznej sklerózy (TSC) je neurokutánny syndróm (prejavujúci sa v nervovom systéme a na koži), ktorý sa môže prejaviť v akomkoľvek veku a môže ovplyvniť viac orgánových systémov.

Zvyčajne sa identifikuje u dojčiat a detí na základe:

charakteristických kožných lézií
epileptických záchvatov
nezhubných nádorov (hamartómov) v srdci, mozgu a obličkách.

Hamartómy zvyčajne netvoria metastázy, teda sa nerozšíria do iných častí tela. Môžu sa však zväčšiť a poškodiť postihnutý orgánový systém. Počet, veľkosť a špecifické umiestnenie hamartómov u jedincov s tuberóznou sklerózou sa môže veľmi líšiť, čo má vplyv aj na závažnosť poruchy.

Aké sú príčiny vzniku tuberóznej sklerózy?

Komplex tuberóznej sklerózy je genetická porucha spôsobená mutáciou génu TSC1 alebo TSC2, ktorá vedie k dysfunkcii hamartínu alebo tuberínu. TSC sa dedí autozomálne dominantne. Na vznik dominantne genetického ochorenia je nevyhnutná iba jedna kópia abnormálneho génu. Abnormálny gén môže byť zdedený buď od rodiča, alebo môže byť výsledkom novej mutácie (de novo mutácia) u chorého jedinca.

V jadre všetkých buniek tela sa nachádzajú chromozómy. Gén TSC1 je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 9 a TSC2 na krátkom ramene chromozómu 16. Kódujú genetické vlastnosti každého jedinca. Gén TSC1 kóduje produkciu proteínu známeho ako hamartín. O tejto bielkovine sa predpokladá, že funguje ako tumor supresor. Gén TSC2 kóduje tuberín, ktorý je známy ako nádorová supresorová bielkovina. Hamartín a tuberín tvoria proteínový komplex, ktorý pomáha regulovať bunkovú hyperpláziu – tumor-supresorový gén má za úlohu potlačiť nádor, ktorý spomaľuje bunkové delenie, opravuje poškodenú DNA buniek a vysiela im signál k apoptóze (programovaná bunková smrť).

Aké sú klinické príznaky tuberóznej sklerózy?

Dermatologické prejavy

Dermatologické postihnutia sa vyskytujú u viac než 90 % pacientov s TSC. Medzi dermatologické prejavy patria:

hypomelanotické makuly,
kožné lézie,
angiofibrómy na tvári alebo vláknité cefalické plaky,
neguálne fibrómy,
šagrenové škvrny,
intraorálne fibrómy.

Hypomelanotické makuly – svetlé škvrny na koži sú významným znakom, pretože sú pozorované u približne 90 % osôb s TSC. Zvyčajne sa objavujú pri narodení alebo v dojčenskom veku. Typické hypomelanotické makuly sú sivobiele a majú tvar jaseňového listu. Početné hypomelanotické makuly s priemerom 1 – 3 mm rozptýlené po častiach tela („konfety“) sa pozorujú u približne 30 % pacientov. Keď sa objavia pri narodení alebo v ranom detstve, dá sa podľa nich diagnostikovať TSC. Ak sa objavia u dospelých, môže ísť aj o inú chorobu – podobne sa prejavuje napríklad idiopatická guttátová hypomelanóza. Na rozdiel od vitiliga alebo idiopatickej guttátovej hypomelanózy sú svetlé škvrny na koži pri TSC zvyčajne stabilné po mnoho rokov a v dospelosti môžu vyblednúť alebo zmiznúť. Kožné prejavy boli súčasťou pôvodných opisov TSC pred viac ako 100 rokmi a aj teraz sú pre rozpoznanie a následnú diagnostiku dôležité.

Neuropsychiatrické prejavy

V roku 2012 boli zistenia TSC súvisiace s centrálnym nervovým systémom kategorizované do týchto hlavných znakov:

štruktúra mozgu (ako je kortikálna dysplázia a nádory),
epilepsia.

Kortikálna dysplázia a nádory

S epilepsiou a problémami s učením pri TSC sa spájajú kortikálna hrčka a biela mozgová hmota.

Kortikálna hrčka sa vyskytuje u viac ako 90 % pacientov s TSC.

SEN (subependymálne uzliny) sú benígne výrastky, ktoré sa vyvíjajú pozdĺž steny ependymálnej výstelky bočnej a tretej komory mozgu. Pozorujú sa u 80 % pacientov s TSC a detekujú sa prenatálne alebo pri narodení.

SEGA (subependymálny obrovský bunkový astrocytóm) je rastúci nádor s priemerom viac ako 1 cm. Pozoruje sa u 5 až 15 % pacientov s TSC a môže vyvolať klinické príznaky a obštrukčný hydrocefalus. SEGA zvyčajne vzniká v detstve alebo dospievaní. Výnimočne rastie po dvadsiatom roku života. Histologicky sú SEN a SEGA podobné a obidve sú relatívne špecifické pre TSC.

Epilepsia

Epilepsia sa vyskytuje u približne 85 % jedincov s TSC a je často odolná voči liečbe. Epilepsia spojená s TSC všeobecne začína počas prvého roku života. Typický je skorý záchvat, najmä infantilné kŕče. Infantilné kŕče sú jedným z hlavných typov skorých záchvatov pri TSC, pričom u mnohých pacientov s infantilnými kŕčmi sa objaví Lennox-Gastautov syndróm. Pacienti s infantilnými kŕčmi s hypsarytmiou na elektroencefalograme vykazujú neurokognitívne poruchy (Westov syndróm).

Renálne prejavy

Obličky sú postihnuté asi u 60 až 80 % jedincov s TSC. Medzi renálne prejavy patrí:

angiomyolipóm,
cysta
a karcinóm z obličkových buniek.

Angiomyolipómy

Angiomyolipómy sa najčastejšie vyskytujú v obličkách, ale môžu sa vyskytovať aj v iných orgánoch. Sú to benígne nádory zložené z vaskulárneho hladkého svalstva a tukového tkaniva. Mnohostranné dvojstranné obličkové angiomyolipómy sú relatívne špecifickým znakom pre TSC. Angiomyolipómy obsahujúce tuk boli pozorované u 80 % pacientov s TSC. Menej časté sú lézie chudobné na tuk – vyskytujú sa u menej než 0,1 % bežnej populácie.

Cysty obličiek

Benígne epiteliálne cysty sa vyskytujú u 20 až 50 % pacientov s TSC. Približne 3 % jedincov s TSC má veľké bilaterálne obličkové cysty, kompatibilné s polycystickým ochorením obličiek. Niektorí z týchto pacientov vykazujú závažné fenotypy PKD vedúce k významnej obličkovej nedostatočnosti a vo veku 20 rokov potrebujú dialýzu alebo transplantáciu obličiek.

Karcinóm renálnych buniek

Karcinóm z obličkových buniek sa vyskytuje u 2 až 4 % pacientov s TSC. Postihuje viac mladších jedincov s TSC ako v bežnej populácii.

Srdcové prejavy

Najskoršie detekovateľnými hamartómami v TSC sú srdcové rabdomyómy. Sú vysoko špecifické pre TSC a často ich pozorujeme u jedincov postihnutých TSC počas prenatálneho života. Prenatálna prítomnosť srdcového rabdomyómu sa spája so 75 až 80 % rizikom TSC. K oveľa vyššiemu riziku TSC vedie aj diagnóza mnohopočetného rabdomyómu. Aj keď je nádor najčastejšou príčinou smrti u dojčiat a detí vo veku do 10 rokov s TSC, sú zvyčajne asymptomatické a s vekom spontánne ustupujú. Nádory sa najčastejšie nachádzajú v komorách srdca, čo vedie k obštrukcii odtoku krvi.

Pľúcne prejavy

Pre TSC sú špecifické tieto pľúcne prejavy:

LAM (lymfangioleiomyomatóza),
MMPH (hyperplázia benígnych alveolárnych buniek),
CCSTL (zriedkavý a typicky benígny mezenchymálny nádor).

LAM

LAM charakterizuje proliferácia buniek podobných hladkému svalstvu (LAM bunky) a deštrukcia normálneho pľúcneho parenchýmu viacerými tenkostennými cystami v pľúcach. Cystické zmeny pľúcneho parenchýmu v súlade s LAM sa pozorujú u 30 až 40 % pacientiek s TSC. Nedávne štúdie naznačujú, že postihnutie pľúc môže stúpať s vekom, takže až 80 % žien s TSC vo veku 40 rokov má postihnuté pľúca. U pacientov sa zvyčajne vyskytuje progresívna dýchavičnosť pri námahe a recidivujúci pneumotorax v tretej až štvrtej dekáde života. LAM je však v počiatočných štádiách asymptomatická a diagnostikuje sa pomocou počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením hrudníka a presných pľúcnych funkčných testov.

MMPH

U približne 70 % mužov a žien s TSC sa vyskytuje MMPH – čiže hyperplázia benígnych alveolárnych buniek typu II, ktoré sú rozptýlené po pľúcach. Aj keď sa predpokladá, že MMPH nie je klinicky významná a nemá vplyv na respiračné funkcie, je dôležitá diferenciálna diagnostika s inými léziami, ako je adenomatózna hyperplázia alebo iné metastatické nádory.

CCSTL

CCSTL je zriedkavý a typicky benígny mezenchymálny nádor, ktorý je spolu s LAM hlavným členom rodiny pľúcnych nádorov PEComa.

Očné prejavy

Mnohopočetné hamartómy sietnice pozorujeme u 30 až 50 % pacientov s TSC. Zvyčajne nespôsobujú problémy s videním, ale pre svoju špecificitu sú dobrým diagnostickým znakom tohto ochorenia.

Iné prejavy

U pacientov s TSC môžu byť o niečo rozšírenejšie neuroendokrinné nádory. Pečeňové angiomyolipómy sú hlásené u 10 až 25 % pacientov s TSC, a takisto bol u nich vyskytuje papilárny adenóm štítnej žľazy.

Ako sa tuberózna skleróza diagnostikuje?

Tuberózna skleróza sa diagnostikuje:

identifikáciou charakteristických symptómov,
podrobnou anamnézou pacienta a rodiny,
dôkladným klinickým hodnotením
a rôznymi špecializovanými testami.

Opornými bodmi pre diagnostiku sú napríklad prítomnosť hypopigmentovaných – svetlých škvŕn na koži, ktoré sú sprevádzané epileptickými záchvatmi alebo autizmom.

Diagnóza sa považuje za definitívnu u jedincov s dvoma alebo viacerými hlavnými príznakmi; alebo jedným hlavným príznakom a dvoma alebo viacerými vedľajšími príznakmi ochorenia.

Hlavné príznaky	Vedľajšie príznaky
angiofibrómy tváre	jamky v zubnej sklovine
hypomelanotické makuly	rektálne hamartómy
kortikálne tubery	kostné cysty
subependymálne noduly	cysty obličiek
retinálny hamartóm	fibrómy ďasien
lymfangioleiomyomatóza (LAM)	lézie kože
angiomyolipómy obličiek	achromatické škvrny sietnice
rabdomyóm srdca
šagrénové škvrny
nechtové fibrómy
subependymálny astrocytóm

Podozrenie na diagnózu existuje, ak je prítomný jeden alebo dva hlavné príznaky. V niektorých prípadoch je možné srdcový rabdomyóm zistiť ešte pred narodením (prenatálne).

Diagnózu tuberóznej sklerózy môže potvrdiť molekulárne genetické vyšetrenie. Dokáže zistiť zmeny v jednom z dvoch génov, o ktorých je známe, že spôsobujú ochorenie. Vykonajú ho v špecializovaných laboratóriách na základe odporúčania neurológa a klinického genetika.

Na stanovenie diagnózy tuberóznej sklerózy sa taktiež dajú použiť ďalšie podporné vyšetrenia. Zahŕňajú skenovanie pomocou počítačovej tomografie (CT) a zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI). Používajú na diagnostiku nádorov v mozgu alebo aj na zistenie prítomnosti nádorov v obličkách a pečeni.

Na diagnostiku pľúc sa používa CT s vysokým rozlíšením. Rozdiel medzi CT a MRI spočíva v žiarení, ktoré sa používa na zobrazenie tkanív. Kým pre CT ide o röntgenové lúčov, pri MRI sa používa magnetické pole a rádiové vlny.

Na zistenie, či je prítomný rabdomyóm srdca, je možné použiť echokardiogram a elektrokardiogram (EKG). Počas echokardiogramu sú zvukové vlny smerované do srdca, čo umožňuje lekárom študovať funkcie a pohyby srdca. Elektrokardiogram zaznamenáva elektrické impulzy srdca a môže odhaliť poruchy srdcového rytmu.

Aké sú možnosti terapie tuberóznej sklerózy?

Liečba tuberóznej sklerózy je čiastočne symptomatická, avšak pre určité klinické prejavy môže byť predpísaná špecifická liečba. Konvenčnou liečbou hamartomatóznych lézií je chirurgická liečba. Na renálne angiomyolipómy sa používa liečivo everolimus.

Za posledné štvrťstoročie však výskum a diagnostické technológie značne pokročili. Liečba pacientov sa významne zmenila použitím inhibítorov mTORC1 – zameriavajú sa na signálnu cestu aktivovanú v nádoroch TSC v dôsledku straty funkcie komplexu hamartín-tuberín a ovplyvňujú všetky lézie TSC. Tieto inovatívne terapeutické činidlá pre TSC si vyžadujú nový systém liečby, konkrétne prierezový systém lekárskych vyšetrení. Vzhľadom na to, že konštitutívna aktivácia mTORC1 prostredníctvom dysfunkcie produktov kódovaných hamartínom (TSC1) 2 alebo tuberínom (TSC2) 3 je primárnou molekulárnou abnormalitou, mali by byť inhibítory mTORC1 ideálne cielené terapeutiká na liečbu TSC.

Inhibítory mTORC1 majú skôr cytostatické účinky ako cytotoxické. Aby sa zabránilo rastu nádoru, nevyhnutná je chronická, možno celoživotná, liečba. Mnoho štúdií uvádza opätovný rast nádorov po prerušení liečby mTORC1.

Vedľajšie účinky dlhodobej liečby

Dlhodobá liečba môže vyvolať vedľajšie účinky, ako je

intersticiálna pneumónia,
oslabenie,
predĺžené hojenie rán,
afta atď.

Aby sa zabránilo vedľajším účinkom dlhodobého užívania mTORC1 inhibítorov, bola vyvinutá lokálna formulácia sirolimu pre kožné lézie.

Na liečbu epilepsie u pacientov s TSC je k dispozícii niekoľko liečebných metód, vrátane:

antiepileptík,
chirurgických zákrokov,
ketogénnej diéty
a stimulácie blúdivého nervu.

Vigabatrín je prvou voľbou pre infantilné spazmy spojené s TSC, alternatívou je hormón adrenokortikotropín. Aj keď vigabatrín vykazuje vynikajúcu účinnosť, spôsobuje trvalé poruchy zorného poľa a je potrebné venovať mu osobitnú pozornosť. Pre efektívnejšie využitie týchto liečebných možností je potrebný ďalší výskum.

Vypracovali študentky Farmaceutickej fakulty UK Laura Gálová a Terézia Lenická

Použitá literatúra:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28414398/

RANDLE Stephanie Carapetian. Tuberous Sclerosis Complex: A Review. In: Pediatric Annals [online]. 2017, roč. 46, č. 4, s. 166-171. ISSN: 0090-4481. DOI: 10.3928/19382359-20170320-01

https://rarediseases.org/rare-diseases/tuberous-sclerosis/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/iju.13390

WATAYA‐KANEDA, Mari, UEMURA, Motohide, FUJITA Kazutoshi, HIRATA Haruhiko, OSUGA Keigo, KAGITANI‐SHIMONO Kuriko, NONOMURA Norio. Tuberous sclerosis complex: Recent advances in manifestations and therapy. In: International Journal of Urology [online]. 2017, roč. 24, č. 9, s. 681-691. ISSN: 1442-2042. DOI: 10.1111/iju.13390

https://www.nature.com/articles/nrdp201635

https://journals.lww.com/co-neurology/Abstract/2000/04000/Tuberous_sclerosis_complex.1.aspx

HENSKE, Elizabeth P., JÓŹWIAK, Sergiusz, KINGSWOOD, J. Christopher, SAMPSON, Julian R., THIELE Elizabeth A. Tuberous sclerosis complex. In: Nature Reviews Disease Primers [online]. 2016, roč. 2. ISSN: 2056-676X. DOI: 10.1038/nrdp.2016.35