Wilsonova choroba

WILSONOVA CHOROBA

Čo je to Wilsonova choroba?

Wilsonova choroba (WD) je zriedkavé progresívne genetické ochorenie charakteristické poruchou metabolizmu medi. Tá sa hromadí v rôznych telesných tkanivách, najmä v pečeni, mozgu, rohovke oka a kĺboch. Manifestuje sa širokou škálou príznakov – hepatickými, neurologickými alebo psychiatrickými a postihuje rovnako ženy aj mužov. Vyskytuje sa u približne jedného z 30 000 až 40 000 ľudí na celom svete a jeden z 90 ľudí môže byť nosičom génu pre toto ochorenie.

Štádiá choroby:

počiatočná akumulácia medi v pečeni
akútna redistribúcia medi v pečeni, po ktorej nasleduje uvoľnenie do systémového obehu
chronická akumulácia medi v tkanivách mimo pečene (vrátane mozgu)
chelátová terapia na obnovenie rovnováhy medi

Ako Wilsonova choroba vzniká?

Choroba je spôsobená zmenou (mutáciou) génu ATP7B, pričom týchto mutácií bolo identifikovaných viac ako 300. Tento gén kóduje proteín, ktorý hrá dôležitú úlohu pri transporte medi z pečene do ostatných častí tela, a taktiež pomáha odstraňovať nadbytočnú meď z tela. Mutácia génu ATP7B spôsobí, že tento gén nebude fungovať správne, čo môže viesť k hromadeniu medi v tele. Pretože sú vysoké dávky medi toxické, tento nárast môže poškodiť tkanivá a orgány a spôsobiť mnoho príznakov a symptómov Wilsonovej choroby.

Wilsonova choroba sa dedí autozomálne recesívne. Genetické ochorenia sú determinované dvoma génmi, jedným od otca a druhým od matky. K vzniku recesívnej genetickej choroby dôjde, keď jedinec zdedí dva abnormálne gény pre rovnakú vlastnosť, jednu od každého rodiča. Ak jednotlivec zdedí jeden normálny gén a jeden gén pre túto chorobu, stáva sa prenášačom a obvykle nemáva príznaky. V prípade, že sú obaja rodičia prenášačmi, je riziko narodenia postihnutého dieťaťa na úrovni 25 %. Šanca, že sa dvom prenášačom narodí dieťa, ktoré bude taktiež prenášačom, stúpa na hodnotu 50 % a pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25 %. Toto riziko je rovnaké pre mužov aj ženy. U rodičov, ktorí sú blízki príbuzní, je vyššia pravdepodobnosť, že sú obaja nositeľmi abnormálneho génu, ako u rodičov, ktorí nie sú v žiadnom príbuzenskom vzťahu.

Ako sa Wilsonova choroba prejavuje?

U každého pacienta sa môže choroba prejaviť iným spôsobom, avšak spoločným znakom všetkých foriem je poškodenie pečene, ktoré sa zvykne prejaviť v detstve, v období dospievania alebo neskôr vo veku 20 až 60 rokov (bežne v rozmedzí 6 až 45 rokov). S poruchou pečene súvisia príznaky ako zažltnuté očné bielka a nažlto sfarbená koža. K opuchom nôh a brucha (ascites) dochádza kvôli zadržiavaniu tekutín v tele. Na poškodenie pečene, ktoré sa môže vyskytovať aj u bezpríznakových pacientov, poukážu výsledky kontrolného testovania. Dysfunkcia pečene môže vyústiť až do jej zlyhania, čo sa najčastejšie vyskytuje u adolescentov a žien. K transplantácii sa pristupuje pri zlyhaní pečene alebo v prípadoch, keď pacient nereaguje na klinickú liečbu. V prípade, že sa samotné poškodenie pečene neodhalí dostatočne skoro, začnú sa rozvíjať neurologické symptómy. Títo pacienti súčasne vykazujú aj psychiatrické poruchy a u väčšiny je prítomný aj tzv. Kayserov-Fleischerov prstenec, ktorý je prejavom hromadenia medi v rohovke oka.

Medzi neurologické symptómy patria poruchy hybnosti, chvenie, mimovoľné pohyby, dysfágia, poruchy reči a artikulácie, stuhnutosť a tremor (tras). Tieto príznaky môžu byť zamieňané s rôznymi inými poruchami od depresie po schizofréniu a často sú nesprávne diagnostikované ako zneužívanie návykových látok, Parkinsonova choroba (kvôli trasu) alebo Tourettov syndróm. U žien môže dôjsť k poruchám menštruačného cyklu (nepravidelnosť alebo strata menštruácie), spontánnym potratom alebo neplodnosti. Medzi ďalšie príznaky Wilsonovej choroby patria obličkové kamene, poškodenie renálnych tubulov, predčasná artritída či rednutie kostí (osteoporóza).

Ako sa ochorenie diagnostikuje?

Diagnostikovanie zriedkavej genetickej choroby môže byť mnohokrát náročné. Pri vyšetrení je väčšinou preštudovaná kompletná zdravotná história pacienta (anamnéza), symptómy a výsledky laboratórnych testov. Wilsonova choroba teda môže byť diagnostikovaná na základe dôkladného klinického vyhodnotenia a špecializovaných testov. Vo väčšine prípadov je stanovená na základe biochemických nálezov. Ak je pozorovaná kombinácia nízkej hladiny ceruloplazmínu a prítomnosť Kayserovho-Fleischerovho prstenca, je veľká pravdepodobnosť, že ide práve o Wilsonovu chorobu. Diagnózu s určitosťou potvrdí molekulárne genetické testovanie, ktoré odhalí patogénne varianty génu ATP7B.

Biochemická diagnostika je založená na kombinácii nasledujúcich nálezov:

Nízka hladina ceruloplazmínu v sére krvi

u detí – treba pamätať na to, že u novorodencov je prirodzene nižšia hladina ceruloplazmínu, ktorá sa zvyšuje počas prvých šiestich mesiacov. V druhom až treťom roku života dosahuje normálnu hladinu ako u dospelých.
u dospelých – u Wilsonika sa množstvo ceruloplazmínu bude pohybovať väčšinou veľmi nízko pod normálnou hladinou

Hladina medi viazanej cerulopazmínom a voľnej medi v sére krvi

U mnohých jedincov s Wilsonovou chorobou je znížená koncentrácia medi v sére, ktorá odzrkadľuje koncentráciu ceruloplazmínu v sére.

Kombinácia nízkej koncentrácie ceruloplazmínu a normálnej alebo vysokej koncentrácie medi v sére môže naznačovať nadbytok medi, ktorá nie je viazaná na ceruloplazmín. Vysoká koncentrácie medi v sére, ktorá nie je naviazaná na ceruloplazmín, sa často vyskytuje v dôsledku preťaženia organizmu meďou.

Vysoká hladina medi v moči

U symptomatického jedinca je bazálne vylučovanie medi v moči takmer vždy zvýšené nad 0,6 µmol/24 hodín.

Zvýšená koncentrácia medi v pečeni

Koncentrácia medi v pečeni je zvyčajne vyššia ako 250 µg/g suchej hmotnosti (normálne: < 55 µg/g suchej hmotnosti).

Ceruloplazmín

Je plazmatická bielkovina, ktorá viaže cca 95 % medi v krvnom obehu. Je označený za hlavný proteín určený na transport medi.

U mnohých pacientov môže byť na potvrdenie ochorenia nevyhnutná biopsia pečene na analýzu medi. Dôvodom môže byť napríklad nedostatok času na čakanie výsledku z molekulárneho genetického testovania.

Prítomnosť Kayserovho-Fleischerovho prstenca odhalí vyšetrenie očí pomocou štrbinovej lampy.

Pomocou metód molekulárnej genetiky DNA sa zistí, či má súrodenec postihnutého pacienta Wilsonovu chorobu a či je alebo nie je nosičom génu pre toto ochorenie, procedúrou nazývanou „haploptyová analýza“. Táto analýza je dostupná pre členov rodiny tých jednotlivcov, ktorým bola diagnostikovaná Wilsonova choroba.

Dôležité je diagnostikovať Wilsonovu chorobu čo najskôr. S včasnou diagnózou a liečbou sa dá predísť permanentnej neurologickej dysfunkcii a vážnej poruche pečene.

Ako sa Wilsonova choroba lieči?

Liečba WD je celoživotná a jej cieľom je znižovať hladinu medi, zmierniť príznaky a zvrátiť prípadný vývoj choroby. Včasná diagnostika a liečba môžu zabrániť vážnemu dlhodobému zdravotnému postihnutiu a život ohrozujúcim komplikáciám. Z farmakoterapie sú najčastejšie využívané chelatačné činidlá penicilamín a trientin, ktorých úlohou je odstrániť meď z tela močom. Vďaka zinku sa predíde absorbovaniu medi zo stravy cez črevá a tetrathiomolybdate slúži ako prevencia absorbovania medi tým, že viaže toxickú meď v krvi a robí z nej netoxickú formu. Terapia zinkom je preferovaná u detí a tehotných žien, pretože má menej vedľajších účinkov. Pre pacientov s neurologickými príznakmi nie je vhodné užívanie penicilamínu a trientinu kvôli riziku zhoršenia ich neurologických príznakov. Prípadné prerušenie liečby môže spôsobiť opätovný rýchly nárast hladiny medi.

Dôležitým prvkom v liečbe je aj strava – pacientom je odporúčané obmedziť príjem potravín bohatých na meď, ako sú napríklad čokoláda, kakao, kuracie mäso, orechy a hríby. Naopak sa preferujú potraviny s nízkym obsahom medi ako mrkva, jablká, bravčové mäso, sardinky, vajíčka atď.

Literatúra

Weiss KH. Wilson Disease. 1999 Oct 22 [Updated 2016 Jul 29]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/

Chaudhry HS, Anilkumar AC. Wilson Disease. [Updated 2021 Aug 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441990/

https://rarediseases.org/rare-diseases/wilson-disease/

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7893/wilson-disease

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441990/#article-31370.s11

Obr č. 1: https://www.medicalbag.com/home/features/profile-in-rare-diseases/wilsons-disease/

V rámci predmetu Patológia zriedkavých chorôb 2020 vypracovali študentky druhého ročníka Farmaceutickej fakulty UK v Bratislave Helena Gajdošová a Vladimíra Mikulíková.