DUCHENNOVA SVALOVÁ DYSTROFIA (DMD)

Čo je Duchennova svalová dystrofia?

Duchennova svalová dystrofia (DMD) je zriedkavé genetické ochorenie svalov. Napriek zriedkavému výskytu ide o jedno z najčastejšie vyskytujúcich sa genetických ochorení. Celosvetovo postihuje približne 1 z 3 500 narodených chlapcov. Zvyčajne sa prejavuje medzi tretím a šiestym rokom života. Je charakterizovaná oslabením a ubúdaním svalstva. Ide o progresívne ochorenie. Väčšina pacientov s DMD je odkázaných na invalidný vozík už v detskom veku približne v 9. – 12. roku života.

DMD je klasifikovaná ako dystrofinopatia. Dystrofinopatie sú skupina svalových ochorení, pričom každé je podmienené obmenami v géne pre dystrofín. DMD predstavuje najťažšiu formu svalovej dystrofie, kedy dystrofín úplne chýba. Výrazne znížená prítomnosť dystrofínu je typická pre menej závažnú formu – Beckerovu svalovú dystrofiu.

Príčiny vzniku Duchennovej svalovej dystrofie

DMD je dedičné ochorenie viazané na chromozóm X . Príčinou ochorenia je zmena v géne pre DMD, ktorý je na krátkom ramienku pohlavného chromozómu X. Tento gén podmieňuje a reguluje tvorbu bielkoviny nazývanej dystrofín.

Väčšina chlapcov s DMD dedí chybný gén po svojich matkách. Niekedy však môže dôjsť k rozvoju ochorenia z dôvodu spontánnej mutácie dystrofínového génu, čo sa deje náhodne a z neznámych dôvodov.

Ženy, ktoré majú chybný gén prítomný na jednom z chromozómov X, sú označované ako prenášačky DMD, a príznaky nemajú. V prípade, že matka je „prenášačka“ genetickej mutácie a otec je zdravý, je riziko výskytu DMD u mužských potomkov 50%. Dcéry majú 50% riziko, že budú prenášačkami.

U žien, prenášačiek, sa môžu prejaviť niektoré príznaky typické pre toto ochorenie, ako napr. oslabenie niektorých svalov, najmä na rukách, nohách a chrbte. Týmto ženám hrozí tiež riziko rozvoja srdcových abnormalít, ktoré sa môžu prejavovať ako zadýchavanie sa pri cvičení alebo dýchavičnosť. Ak takýto stav zostane neliečený, srdcové ťažkosti môžu spôsobiť život ohrozujúce komplikácie.

Väčšinu mutácií tvoria vnútrogénové delécie, čo je jav, pri ktorom dochádza k strate časti chromozómu. Tie zodpovedajú 65 – 72% všetkých pacientov s DMD.

Kľúčový dystrofín

Dystrofín predstavuje jednu zo súčastí veľkého glykoproteínového komplexu. Ide o bielkovinu, ktorá pravdepodobne hrá dôležitú úlohu v udržiavaní celistvosti bunkovej membrány kostrových svalov a srdca. Dystrofín je upevnený na vnútornej strane bunkovej membrány, ktorá obklopuje svalové vlákna. S postupným rozvojom ochorenia, v priebehu času dochádza k čoraz väčším stratám svalových vlákien. Nedostatok dystrofínu zodpovedá prejavom pri DMD.

Presný mechanizmus, ktorým nedostatok dystrofínu poškodzuje svalové vlákna je nejasný. Neprítomnosť dystrofínu na membráne buniek vedie k zmene umiestnenia bielkovín spojených s dystrofínom, narušeniu cytoskeletu, tzv. kostry bunky s výslednou nestabilitou membrány a k zvýšeniu náchylnosti svalových buniek na mechanickú namáhu.

Okrem toho sa predpokladá, že dôležitú úlohu zohráva aj zmenená priepustnosť membrány a narušená rovnováha vápnika. Zvýšená koncentrácia vápnika v cytoplazme vedie k aktivácii enzýmov, ktoré štiepia bielkoviny, ako sú kalpaíny. Kalpaíny sú enzýmy, ktoré sa uplatňujú v procesoch vyvolávajúcich bunkovú smrť. Výsledkom ich aktivity je odumretá svalová bunka.

Príznaky Duchennovej svalovej dystrofie

Prvotné štádium pri DMD sa nazýva presymptomatické štádium. Symptómy sa v tomto štádiu prejavujú len zriedka. Ak sa aj vyskytujú, sú veľmi nevýrazné a ťažko rozpoznateľné, napr. dieťa začína liezť alebo rozprávať neskôr.

Výraznejšie prejavy sú v čase rozvoja chôdze (cca 1 – 10 rokov). Medzi typické príznaky DMD u detí, patrí:

omeškanie pri dosahovaní rozvojových míľnikov – sedenie, státie bez pomoci a chodenie (až po 18 mesiaci života);
chodenie po špičkách;
nezvyčajne kolísavá chôdza (tzv. kačacia chôdza);
ťažkosti s chodením po schodoch, behaním a skákaním;
opakované padanie a potkýnanie sa;
problémy pri vstávaní zo sediacej polohy (tzv. Gowersov syndróm – pri vstávaní sa dieťa zapiera rukami do stehien).

Batoľatá a malé deti pôsobia ťarbavo, nemotorne a môžu trpieť abnormálnym zväčšením lýtok v dôsledku zjazvenia svalov. V neskorej fáze chodenia (8 – 18 rokov) vyžaduje chôdza po schodoch a vstávanie zo zeme väčšiu námahu. Ťažkosti s pohybom sa stupňujú.

Atrofia svalov

Deti s DMD trpia slabosťou a úbytkom svalov najprv v oblasti trupu. Medzi tieto svaly patria: stehenné a ramenné svaly a svaly v oblasti panvy. S postupom ochorenia sa svalová slabosť a atrofia rozširujú a postihujú svaly predkolenia, predlaktí a krku. Postupnosť slabnutia a úbytku svalov je pri väčšine pacientov podobná, môžu sa však vyskytnúť aj odlišné variácie. Dochádza k obmedzeniu pohybu určitých kĺbov (kontraktúry). Kontraktúra vzniká zhrubnutím a skrátením tkaniva, napr. svalového vlákna. To spôsobí deformáciu a obmedzí pohyb postihnutých oblastí, najmä kĺbov.

Bez fyzioterapie môžu byť vo veku 8 až 9 rokov potrebné ortézy na nohy. Pomáhajú pacientom s DMD pri chôdzi. Vo veku 6 až 13 rokov pacienti strácajú schopnosť samostatného pohybu. Približne vo veku od 10 do 12 rokov väčšina ľudí s DMD vyžaduje invalidný vozík. Obdobie, kedy je k pohybu potrebný invalidný vozík, sa označuje ako raná fáza po strate schopnosti chodiť (12 – 20 rokov).

Medzi abnormality vyvíjajúce sa práve v tomto období patrí progresívne zakrivenie chrbtice (skolióza alebo lordóza). Po nej nasleduje neskorá fáza po strate schopnosti chodiť (>20 rokov), kedy pacienti úplne strácajú samostatnosť a sú odkázaní na pomoc opatrovateľov a okolia. Pacienti trpiaci DMD zomierajú zvyčajne medzi dvadsiatym až tridsiatym rokom života na zlyhanie pľúc alebo srdca. Dĺžka života závisí od dostupnosti liečby.

Komplikácie

Slabnutie a atrofiu svalov sprevádzajú mnohé komplikácie. Mnohé vznikajú najmä v súvislosti s liečbou kortikosteroidmi, ktoré na jednej strane predlžujú schopnosť samostatnej chôdze a spomaľujú celkovú progresiu ochorenia, na druhej strane majú množstvo vedľajších účinkov. Ich dávku je potrebné pravidelne monitorovať. Nedostatok pohybu spolu s liečbou kortikosteroidmi vedú k zníženej hustote kostí a zvýšenému riziku vzniku zlomenín kostí, napr. bedier a chrbtice.

Medzi endokrinné komplikácie DMD patrí zhoršený rast, pôsobením kortikosteroidov, oneskorená puberta spôsobená hypogonadizmom – poruchou funkcie pohlavných žliaz a nedostatočnosť nadobličiek, ktorá môže vzniknúť pri náhlom prerušení kortikosteroidnej liečby. Pacientov s DMD často trápi narušený pohyb čriev, čo môže spôsobovať zápchu alebo naopak hnačku.

Kardiomyopatia

Počas dospievania sa okolo 14. roku života začínajú objavovať aj iné potenciálne život ohrozujúce komplikácie, vrátane slabosti a zhoršenia činnosti srdcového svalu – kardiomyopatia. Kardiomyopatia môže viesť k zhoršeniu schopnosti srdca pumpovať krv, nepravidelnému srdcovému rytmu (arytmie) a zlyhávaniu srdca. Ďalšou závažnou komplikáciou spojenou s DMD je slabosť a poškodenie svalov hrudného koša. To môže spôsobiť zvýšenú náchylnosť na infekcie dýchacích ciest, napr. zápal pľúc, vznik respiračných ochorení, napr. chronické respiračné zlyhanie, a nakoniec môže viesť až ku zlyhaniu dýchania.

U tretiny pacientov s DMD sa vyvíja mierny až stredný stupeň neprogresívneho intelektuálneho postihnutia; poruchy učenia; pozornosti, napr. ADHD – hyperkinetická porucha aktivity a pozornosti; úzkosť; obsedantno-kompulzívna porucha či poruchy autistického spektra.

Diagnostika Duchennovej svalovej dystrofie

Diagnóza sa stanovuje na základe dôkladného klinického obrazu, podrobnej anamnézy pacienta a rôznych špecializovaných testov vrátane molekulárno-genetických testov.

Pri podozrení na DMD sa používajú špecializované krvné testy, ktoré dokážu odhaliť zvýšené hladiny kreatínkinázy (CK). Kreatínkináza je enzým, ktorý je uvoľňovaný zo svalu pri jeho poškodení. V prípade poškodenia sa nachádza v krvi v abnormálne vysokých hladinách, a to 10 až 100-krát vyšších ako sú normálne hodnoty. Zvýšenie hladiny CK je nešpecifickým testom, ktorý naznačuje problémy so svalmi, ich zápal či poškodenie iného typu. Diagnózu DMD však samostatne potvrdiť nemôže. Vyžaduje sa ďalšie testovanie.

Genetické testovanie

Za zlatý štandard sa považuje genetické testovanie. Zahŕňa techniku MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) na detekciu delécií a duplikácií exónu (exónov). Táto metóda dokáže identifikovať 70% Duchennových genetických mutácií. V prípade, že je testovanie metódou MLPA negatívne, používa sa úplné sekvenovanie génov (zistenie ich primárnej štruktúry) na odhalenie malých delécií a duplikácií, a nonsense alebo bodových mutácií. Sekvenovanie génov je schopné identifikovať ostatných 25 – 30% Duchennových genetických mutácií, ktoré technikou MLPA nevieme stanoviť. Obe techniky možno tiež použiť na diagnostiku DMD pred narodením.

Ak genetické testy neobjavia žiadnu mutáciu, ale hladina CK je vysoká a sú prítomné príznaky DMD, je potrebné vykonať biopsiu (odber živého tkaniva) svalu. Ide o chirurgické odstránenie a mikroskopické vyšetrenie postihnutého svalového tkaniva, ktoré môže odhaliť charakteristické zmeny svalových vlákien. Na vzorkách svalovej biopsie je možné vykonať špecializované testy použitím rôznych techník, ako je imunohistochémia či Western blot. Vzorky tkanív sú vystavené protilátkam schopným reagovať na proteín dystrofín, a výsledky môžu určiť, či je v bunkách prítomný dystrofín a v akom množstve alebo veľkosti. Väčšina pacientov s DMD biopsiu svalu nepotrebuje.

Typy diagnostiky

Diferenciálna diagnostika (odlíšenie od chorôb s podobnými príznakmi) zahŕňa predovšetkým závažnú Beckerovu svalovú dystrofiu a svalovú dystrofiu končatín.
Prenatálna diagnostika (pred pôrodom) je možná pre rodiny, v ktorých u pokrvných príbuzných bola potvrdená diagnóza DMD molekulárnym testovaním.
Genetické poradenstvo je v prípade tohto ochorenia veľmi dôležité.

Terapia pri Duchennovej svalovej dystrofii

Terapia DMD sa zameriava na liečbu príznakov a komplikácií s nimi súvisiacich. V súčasnosti je známy už aj kauzálny spôsob liečenia DMD; to znamená, že je možné odstrániť priamu príčinu vzniku ochorenia. Kauzálna liečba sa odvíja od konkrétnej chyby v géne.

Medzinárodné štandardy starostlivosti odporúčajú multidisciplinárny prístup v procese liečby DMD – čiže zapájanie viacerých vedných odborov ako sú neurológia, ortopédia, kardiológia, pneumológia (disciplína špecializovaná na pľúca), genetika, fyzioterapia, endokrinológia a dietológia. Základom je vytvoriť tím odborníkov, na čele s odborníkom na nervovosvalové ochorenia, ktorý zodpovedá za starostlivosť o pacienta počas celého jeho života.

Fyzioterapia

Fyzioterapia zahŕňa pravidelný pasívny strečing (naťahovanie) postihnutých svalov a šliach. Ďalej používanie ortéz v oblasti členkov (AFO), najmä počas noci, alebo v oblasti členkov a kolien (KAFO). Ortézy sa používajú na zníženie skrátenia Achillovej šľachy, ktoré nie výnimočne treba u pacientov s DMD operovať. V niektorých krajinách je tento zákrok štandardom. Fyzioterapia taktiež zahŕňa pravidelné cvičenie so submaximálnou záťažou (napr. plávanie, bicyklovanie), s asistenciou alebo bez. Cvičenie a jeho intenzitu je potrebné monitorovať a prispôsobovať momentálnemu stavu pacienta.

Liečba kortikosteroidmi

Zlatým štandardom je liečba kortikosteroidmi (prednizolón, prednizón alebo deflazakort). Liečba kortikosteroidmi by mala byť zavedená v skoršom období vývoja dieťaťa alebo v období, kedy dochádza k stabilizácii motorických schopností dieťaťa, zvyčajne okolo štvrtého až piateho roku života. Kortikosteroidy výrazne zlepšujú silu a funkciu svalov, ako jediné predlžujú schopnosť samostatnej chôdze pacientov s DMD. Terapia kortikosteroidmi však so sebou prináša aj komplikácie, ktoré sa musia zvládnuť; sú to: regulácia hmotnosti, ochrana žalúdka pred vznikom vredov, sledovanie a liečba osteoporózy, oftalmologické vyšetrenia na kataraktu (sivý zákal) a glaukóm (zelený zákal).

Liečba srdca zahŕňa pravidelné sledovanie pacienta (echo a/alebo MRI) a profylaktickú liečbu (preventívna liečba) ACE inhibítormi a/alebo β-blokátormi na udržanie funkcie srdca.

Pneumológia

Pneumológia zahŕňa monitorovanie dýchacích funkcií, hodnotenie hypoventilácie (znížená výmena vzduchu v pľúcach) počas spánku a včasné zavedenie BiPAP (bilevel positive airway pressure – dvojúrovňový pozitívny tlak v dýchacích cestách) pľúcnej ventilácie. U starších pacientov sa odporúča využitie techník na podporu efektívneho vykašliavania vo forme rozličných zdravotníckych pomôcok a aplikácia vakcín proti chrípke a pneumokokovým infekciám. Niekedy môže byť potrebný aj chirurgický zákrok na odstránenie skoliózy, ktorá vedie k druhotným zmenám v usporiadaní orgánov v tele.

Endokrinná starostlivosť

Cieľom endokrinnej starostlivosti je sledovať rast a vývoj, identifikovať a diagnostikovať nedostatok hormónov. Ďalej poskytovať endokrinnú hormonálnu substitučnú liečbu –liečba rastovým hormónom, liečba testosterónom, ak je to indikované, a zabrániť život ohrozujúcej nadobličkovej kríze, ktorá vzniká pri náhlom prerušení kortikosteroidnej liečby.

Stravovanie

Dietológ sa podieľa na tvorbe výživového plánu, ktorý obsahuje konkrétne odporúčania pre príjem kalórií, bielkovín, mikroživín a tekutín. Výživový plán je nutný, pretože jednotlivci s DMD sú v ranom veku vystavení riziku nadváhy alebo obezity, a v období blížiacemu sa dospelosti majú naopak zvýšené riziko podvýživy alebo malnutrície.

Monitorovanie zdravia kostí

Dôležité je udržiavať aj zdravie kostí pomocou pravidelného monitorovania. Ide o röntgenovú absorpciu s dvojitou energiou (DEXA) a röntgenové snímky laterálnej (bočnej) chrbtice. DEXA je neinvazívny test, ktorý meria hustotu dlhých kostí (zvyčajne nohy alebo ruky) a skenovanie sa odporúča každé 2 – 3 roky. V prípade zlomenín stavcov sa na liečbu používajú bisfosfonáty. Ich primárna indikácia je na liečbu osteoporózy. Bisfosfonáty sa viažu na povrch kosti, spomaľujú proces odbúravania a reabsorpcie a pomáhajúce efektívnejšie vytvárať kosti.

Kauzálna liečba

Liečba schválená Európskou liekovou agentúrou: Translarna (ataluren) je jediný liek upravujúci ochorenie, ktorý sa podáva ambulantným pacientom starším ako 2 roky. Podáva sa malej skupine pacientov, u ktorých je DMD spôsobená tzv. nonsense mutáciami.

Translarna ovplyvňuje časť bunky (proteín-tvoriaci aparát), ktorá „číta“ gén pre dystrofín a je zodpovedná za tvorbu dystrofínu. Pôsobením lieku, dokáže proteín-tvoriaci aparát „čítať skrz“ nonsense mutáciu a umožňuje vytvoriť funkčnú bielkovinu.[1]

Organizácia muskulárnych dystrofikov v SR (OMD v SR)

Organizácia muskulárnych dystrofikov v SR (OMD v SR) je od roku 1993 jedinou špecifickou organizáciou, ktorá na Slovensku združuje deti a dospelé osoby s rôznymi druhmi nervovosvalových ochorení (svalové dystrofie, spinálne svalové atrofie, ochorenie Charcot – Marie – Tooth a iné myopatie) a háji ich potreby a práva.

Spracovali študentky Farmaceutickej fakulty UK v Bratislave Kristína Masaryková a Monika Hudecová

[1]ANONYMOUS. Translarna. In: EuropeanMedicinesAgency [online] [cit. 06.01.2021]. Dostupné na internete: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/translarna