NEUROFIBROMATÓZA

Čo je to neurofibromatóza?

Neurofibromatózy sú genetickými poruchami nervového systému, ktorých spoločným znakom je výskyt nádorov nervového plášťa.

Podľa celosvetovo uznávanej klasifikácie neurofibromatóz sú najpresnejšie definované neurofibromatózy typu 1 a 2. Ostatné formy sú veľmi zriedkavé. NF1 sa vyskytuje u jedného človeka z 2 500 príslušníkov celosvetovej populácie, zatiaľ čo NF2 postihuje jedného z 35 000. Oba typy sa prejavujú komplexnými postihnutiami a viacerými zdravotnými komplikáciami.

NF1 a NF2 sú klinicky, ako aj geneticky oddelenými poruchami.

Neurofibromatóza je najbežnejšia neurogenetická porucha, ktorá je charakteristická rozsiahlymi postihnutiami kože. Typickými sú tzv. café au lait macules (CAL), čo v preklade znamená škvrny farby kávy s mliekom. Tento názov si vyslúžili pre svoje bledohnedé sfarbenie. Okrem kožných postihnutí sú prítomné účinky aj na iné systémy, medzi ktoré patrí napríklad nervová a srdcovo-cievna sústava.

Hlavným typom nádoru spojeným s NF1 je neurofibróm. Oproti tomu schwannomy sú charakteristické lézie pri NF2.

Ďalšie zaznamenané formy neurofibromatózy sú zriedkavejšie, zahŕňajú Watsonov syndróm, dedičnú spinálnu neurofibromatózu či familiárnu intestinálnu neurofibromatózu.

Aké sú príčiny vzniku neurofibromatózy?

Neurofibromatózy 1 a 2 sú odlišnými poruchami, a preto aj príčiny ich vzniku sú odlišné.

NF1: Neurofibromatóza typu 1

Je spôsobená mutáciou génu NF1. Tento gén má schopnosť rýchlej mutácie, čo môže byť spôsobené jeho pozoruhodnou veľkosťou. Tá môže viesť k väčšej pravdepodobnosti vzniku náhodnej chyby počas bunkového rastu.

Gén NF1 reguluje produkciu proteínu známeho ako neurofibromín, ktorý zabraňuje vzniku nádorov. Mutácie tohto génu vedú k produkcii nefunkčného typu neurofibromínu alebo k jeho zníženej produkcii. Nastáva porucha regulácie bunkového rastu a delenia, v dôsledku čoho môžu vznikať zhubné a nezhubné tumory, ale aj rôzne výrastky a defekty.

V súčasnosti je identifikovaných niekoľko mutácií génu NF1. 50 % postihnutí je spôsobených prenosom zmutovaného génu NF1 z rodičov na deti a keďže NF1 nevynecháva generácie, predstavuje vysoké riziko. Ide o autozomálne dominantnú dedičnosť, takže sa týka génov umiestnených na nepohlavných chromozómoch. Tieto získavame v páre, jeden od otca a jeden od matky. Na vysokú pravdepodobnosť vzniku ochorenia u potomka teda stačí, aby mal poškodený gén iba jeden z rodičov. Ak je známy patogénny variant v úzkom príbuzenstve, a teda riziko výskytu ochorenia je zvýšené, existuje možnosť vykonať prenatálne a predimplantačné genetické testy. Genetické poradenstvo je pre partnerov nevyhnutné, pretože molekulárne diagnostické testovanie môže minimalizovať riziko prenosu ochorenia na deti. Jeden z dvoch prípadov je spôsobený tzv. de novo mutáciami NF1, keď je jedinec postihnutý bez toho, aby sa postihnutie vyskytovalo u jedného z rodičov. NF1 je ochorenie, ktoré postihuje rovnako mužov ako ženy.

NF2: Neurofibromatóza typu 2

Spôsobuje ju mutácia génu NF2. Gén NF2 reguluje produkciu proteínu známeho ako merlin, ktorý zabezpečuje potláčanie vývoja určitých typov nádorov (tumor supresor). Pri mutácii tohto génu sa výrazne znižuje alebo ruší tvorba merlinu, a tým sa uvoľňuje cesta pre tvorbu tumorov. Tento proteín, inak známy aj ako schwannomín, je príbuzný skupine proteínov, ktoré slúžia na spojenie podporného systému v bunke s proteínmi v bunkových membránach. U jedincov s neurofibromatózou typu 2 bolo identifikovaných niekoľko rôznych mutácií génu NF2, čo viedlo k veľkej variabilite symptómov a nálezov u postihnutých jedincov.

Rovnako ako pri NF1 je riziko prenosu postihnutého génu z rodiča na potomka 50 %. Riziko je rovnaké pre mužov i ženy. V prípadoch, ak žiadny z rodičov nemá mutáciu v NF2 géne, dochádza k náhodným alebo sporadickým mutáciám pri vzniku vajíčka alebo spermie ešte pred oplodnením. Zatiaľ nie sú známe presné príčiny vzniku takejto mutácie, no pri tomto type je takmer minimálna pravdepodobnosť výskytu postihnutia u ďalších potomkov.

NF6: Neurofibromatóza typu 6

Pri tomto type neurofibromatózy, žiaľ, v súčasnosti nie je presnejšie opísaný vznik ani príčina ochorenia. V istých prípadoch však bolo dokázané blízke prepojenie s mutáciou génu NF1.

Ako sa neurofibromatóza prejavuje?

Neurofibromatóza je vo všeobecnosti genetický stav, ktorý spôsobuje, že sa v nervoch vyvinú nezhubné opuchy (neurofibrómy). Môžu sa vyskytnúť na ktorejkoľvek oblasti tela a môžu mať za následok širokú škálu príznakov.

Vek, v ktorom dochádza k prvým prejavom a progresii ochorenia, sa medzi pacientmi môže značne líšiť. Príznaky sa často prejavujú v ranom detstve. Charakteristické znaky, ktoré majú obe hlavné formy NF1 a NF2 spoločné, sú pozitívna rodinná anamnéza, charakteristické kožné zmeny, au lait macules, pazušné alebo trieslové pehy a nervové nádory ako neurofibróm a optický glióm, ako aj vestibulárne schwannomy. Veľmi často sú prítomné zmeny na pokožke – tzv. café au lait miesta, pehy, vyrážky, ale aj zmeny v stavbe a štruktúre kostí. Ak sa toto ochorenie vyskytlo v úzkom príbuzenstve (rodičia, súrodenci, deti), je riziko diagnostikovania vyššie. Prenatálna diagnostika sa vykonáva na základe genetických testov plodu, avšak týmto spôsobom nie je možné predpokladať vážnosť ochorenia.

Dôležitým symptómom, ktorý môže indikovať toto ochorenie, je výskyt šiestich alebo viacerých café au lait miest s priemerom od 1,5 cm v postpubertálnom veku alebo rovnaký počet miest s priemerom od 0,5 cm v predpubertálnom veku na tele pacienta. Ďalším náznakom je aj výskyt minimálne dvoch neurofibrómov (špecifické vyrážky, pupence) alebo minimálne jedného neurofibrómu plexiform (benígny tumor).

Medzi ďalšie ukazovatele patria pokožkové fľaky alebo café au lait miesta v podpazuší a v okolí slabín, nezhubný tumor na očnom nerve, špecifické lézie a výrastky na kostiach a klinovej kosti lebky i ohýbanie dlhých kostí.

Často sa však pridružujú aj neurodegeneratívne ochorenia, ktoré môžu spôsobovať zhoršené kognitívne funkcie, oneskorený vývoj alebo horší študijný prospech.

NF2

Pri druhom type ochorenia je priebeh horší. Vyskytujú sa pri ňom takzvané schwannomy, čo sú charakteristické lézie, ktoré zvyčajne postihujú obidva vestibulárne nervy a vedú k strate sluchu a hluchote. Strata sluchu je zvyčajne jednostranná a v niektorých prípadoch jej môže predchádzať tinnitus. Základné klinické prejavy sú zväčša obmedzené na nervový systém a oko, na ktorom sa môžu tvoriť gliómy.

Prvými príznakmi tiež môžu byť závraty, nerovnováha, nevoľnosť či vracanie.

Kožné príznaky sú pri tejto zriedkavejšej poruche menej výrazné a zvyčajne sú počiatočným klinickým prejavom. Majú tendenciu narastať vo veľkosti ako aj v počte počas detstva a puberty.

Symptómy okrem toho zahŕňajú dyspláziu, zjednodušene povedané nesprávny vývin kostí, a zvýšené riziko vzniku nádorov na kostiach. U pacientov sa taktiež môžu vyskytovať poruchy pozornosti, hyperaktivita, mentálne postihnutie či oneskorený kognitívny vývoj. Častý je taktiež dysmorfizmus tváre, ktorý sa prejavuje výrazným čelom, širokým nosom a nízko posadenými ušami.

Ako sa stanovuje diagnóza?

NF1

Diagnostika prebieha najčastejšie v prvej dekáde života jedinca (do desiatich rokov života), keď sa organizmus vyvíja a je najväčšia pravdepodobnosť, že sa chyby prejavia. Zakladá sa na vizuálnych zmenách na pokožke, ktorými sa môžu vyznačovať aj iné ochorenia. V spojení s ostatnými charakteristickými prejavmi sú však typickým znakom NF1. Pri výskyte viacerých inak sfarbených miest na pokožke alebo pri výskyte viacerých nezvyčajných nálezov na pokožke musíme uvažovať o tomto ochorení.

Laboratórne vyšetrenia môžu ukázať vyššie riziko prítomnosti ochorenia u nenarodených detí a taktiež môžu odhaliť prítomné mutácie v genóme človeka spôsobujúce neurofibromatózu. Café au lait škvrny môže byť ťažko vidieť, preto sa na zviditeľnenie využíva ultrafialové žiarenie. Magnetická rezonancia umožňuje odhaliť počiatočné štádiá plexiformného neurofibrómu. Vo všeobecnosti sa pri diagnostike využívajú zobrazovacie metódy (CT, MRI…), ktoré dokážu veľmi spoľahlivo zobraziť patologické zmeny na jednotlivých tkanivách.

NF2

Neurofibromatóza druhého typu sa diagnostikuje pomocou CT, magnetickej rezonancie, pneumoencefalografie a ojedinele aj arteriografie. Diagnostika sa zakladá na analýze klinických príznakov a zobrazovacích metód, ktoré dokážu odhaliť rôzne abnormality ciev a kostí. Ľudia, u ktorých sa neurofibromatóza vyskytla v úzkej rodinnej histórii, si môžu dať vyšetriť NF2 gén na prítomnosť mutácií.

NF6

Tento typ sa taktiež najčastejšie diagnostikuje na základe prítomných CAL ostrovčekov na koži.

Tak, ako pri mnohých ochoreniach, sa však toto ochorenie nemusí prejavovať vôbec a dotyčný ani nemusí tušiť, že je ním postihnutý.

Ako sa neurofibromatóza lieči a aká je jej prognóza?

NF1

Ťažkosti spojené s týmto ochorením sa terapiou pri NF1 liečia ako samostatné ochorenia, t. j. napr. ťažkosti spojené so srdcovo-cievnym systémom rieši kardiológ a pod. Pacientovi sa odporúča, aby bol pod odborným dohľadom. Svoj zdravotný stav by mal priebežne kontrolovať, rovnako by mal chodiť na pravidelné celotelové vyšetrenie MRI. Pri rozšírení tumorov sa nasadzujú rádiologické a chemoterapeutické postupy.

Pri neurofibrómoch sa pristupuje k lokálnemu chirurgickému alebo laserovému zákroku na odstránenie výrastkov a tumorov. Taktiež pri skolióze alebo artróze je niekedy nevyhnutný chirurgický zásah a pri problémoch s držaním tela a vykonávaním pohybu sa odporúča využívať ortopedické pomôcky a cviky. K plexiformným neurofibrómom a tumorom vyrastajúcim z obalov periférnych nervov sa pristupuje osobitne. V mnohých prípadoch sa totiž nedajú odstrániť bez prípadných komplikácií, trvalých následkov alebo smrti pacienta.

Prvú cielenú liečbu tohto ochorenia dostal 2-ročný pacient v apríli 2020. Išlo o liek Koselugo (selumetinib), teda kinázový inhibítor, ktorý blokovaním kľúčového enzýmu zabraňuje rastu tumorov.

Prognóza tohto typu je dobrá, avšak značná časť pacientov ochoreniu podľahne pre ťažkosti spojené s nádormi a obehovým systémom.

NF2

Pri druhom type neurofibromatózy je morbidita vyššia, čomu zodpovedá vyšší počet tumorov. Terapia sa taktiež zakladá na liečení lokálnych príznakov a chirurgických zákrokoch. Dá sa čakať a sledovať priebeh ochorenia s občasným nasadením rádioterapeutík. Odporúča sa sledovať pacienta aj vykonávaním pravidelných MRI celého tela.

Prognóza je horšia, značne ovplyvnená zníženou dĺžkou života, skracovacími mutáciami a vyšším počtom tumorov. Čím je diagnostika včasnejšia, tým je prognóza lepšia.

NF6

Prognóza je pri tomto type ochorenia výborná, pretože si nevyžaduje žiadnu liečbu. CAL fľaky nie sú zhubné a postupom času môžu zmiznúť.

Literatúra

Korf BR. Neurofibromatosis. Handb Clin Neurol. 2013;111:333-340. doi:10.1016/B978-0-444-52891-9.00039-7

Redman C. Neurofibromatosis and the role of the specialist adviser. Nurs Child Young People. 2017;29(7):21-25. doi:10.7748/ncyp.2017.e776 

https://rarediseases.org/gard-rare-disease/7866/neurofibromatosis-type-1/

https://rarediseases.org/gard-rare-disease/7193/neurofibromatosis-type-2/

https://rarediseases.org/gard-rare-disease/10420/neurofibromatosis/

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=636

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=183&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Neurofibromatosis&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Neurofibromatosis-type-2&title=Neurofibromatosis%20type%202&search=Disease_Search_Simple

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=2446&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Neurofibromatosis&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Neurofibromatosis-type-6&title=Neurofibromatosis%20type%206&search=Disease_Search_Simple

V rámci predmetu Patológia zriedkavých chorôb 2020 vypracovali študenti druhého ročníka Farmaceutickej fakulty UK v Bratislave Pavlína Šišková a Daniel Lutz.

SAZCH je prijímateľom 2% zo zaplatenej dane

Naše údaje prijímateľa 2% z daní:

Názov: Slovenská aliancia zriedkavých chorôb
Sídlo: Kollárova 11, 902 01 Pezinok
Právna forma: občianske združenie
IČO: 42258073

Užitočné linky k 2% a všetky tlačivá nájdete na www.rozhodni.sk

 

TLAČIVO NÁJDETE TU

DAROVACIA ZMLUVA

 

Máte záujem nás podporiť ? Stiahnite si darovaciu zmluvu, vyplňte ju a odošlite ku nám na adresu.

 

Sídlo

Slovenská aliancia zriedkavých chorôb (Aliancia ZCH)

Kollárova 11 902 01 Pezinok

Firemné údaje

IČO: 42258073
DIČ: 2023609434

Bankové spojenie

Bankové spojenie: VÚB
Číslo účtu: 2985850358/0200
IBAN: SK9702000000002985850358 BIC: SUBASKBX

Stanovy

Členská prihláška