PENDREDOV SYNDRÓM

Čo je to Pendredov syndróm?

Pendredov syndróm (PDS) bol prvýkrát opísaný v roku 1896 ako kombinácia vrodenej hluchoty a zväčšenej štítnej žľazy (strumy). Hoci ide o zriedkavé ochorenie, predstavuje jednu z najčastejších príčin vrodenej syndrómovej hluchoty.

Ako Pendredov syndróm vzniká?

Mutácie v géne SLC26A4 spôsobujú približne polovicu prípadov Pendredovho syndrómu. Tento gén je zodpovedný za tvorbu proteínu zvaného pendrín. Ten transportuje negatívne nabité častice (anióny), ako sú chloridy, jodidy a bikarbonáty z buniek a do buniek. Pendrín je dôležitý najmä pre udržanie správnych hladín iónov v štítnej žľaze a vo vnútornom uchu.

Pri mutáciách v tomto géne dochádza k zmenám v štruktúre alebo funkcii pendrínu, čo spôsobuje narušený transport iónov. Nerovnováha určitých iónov naruší vývoj a funkciu vnútorného ucha a štítnej žľazy, čo spôsobí charakteristické znaky Pendredovho syndrómu.

Pendrín sa nachádza:

• vo vnútornom uchu – zohráva tu dôležitú úlohu v udržiavaní rovnováhy medzi kyslými a zásaditými látkami v organizme, správnej funkcie vnútorného ucha a resorpcie tekutiny, ktorá sa nachádza vo vnútornom uchu (endolymfa).
• v štítnej žľaze – pendrín možno nájsť aj v bunkách štítnej žľazy, kde je zodpovedný za výmenu chloridových a jodidových aniónov. To je dôležité pre transport jodidu do vnútornej dutiny folikulov. Defekt v géne pre pendrín zvyčajne vedie k čiastočnému poškodeniu procesu, ktorý dôležitý pre produkciu hormónov štítnej žľazy.
• v obličkách – aj tu pôsobí pendrín ako vymieňač chloridov/aniónov, čo vedie k uvoľňovaniu bikarbonátov dovnútra tubúl (časť obličky) a reabsorpcii chloridov. To môže mať za následok aj metabolickú alkalózu (zvýšené pH). Pendrín má význam aj v regulácii tlaku krvi a rovnováhy tekutín.
• v prieduškách – porucha v géne pre pendrín ovplyvňuje produkciu hlienu a môže zohrávať dôležitú úlohu u pacientov s astmou alebo chronickou obštrukčnou chorobou pľúc. Tiež sa tu zúčastňuje obranných mechanizmov uvoľňovaním tiokyanátov, ktoré predstavujú antioxidanty pre lumen.

U ľudí s PDS, ktorí nemajú mutácie v géne SLC26A4, nie je príčina ochorenia známa. Predpokladá sa, že na syndróm môžu mať vplyv aj iné genetické a environmentálne faktory.

Ako často sa Pendredov syndróm vyskytuje?

Presný výskyt tohto syndrómu je zatiaľ neznámy. Predpokladá sa, že ním trpí približne 7,5 – 10 zo 100 000 ľudí a že je zodpovedný za takmer 10 % prípadov kongenitálnej hluchoty, t. j. hluchoty od narodenia.

Pendredov syndróm sa dedí autozomálne recesívne. Ide tak o dedičnosť viazanú na autozómy, teda nepohlavné chromozómy. Keďže dedičnosť je recesívna, pacient musí mať obidve kópie zodpovedného génu zmutované, aby sa syndróm prejavil. Ak sú obaja rodičia pacienta prenášači (sami nemajú príznaky), každý z nich je zodpovedný za prítomnosť jednej zmutovanej kópie. V takomto prípade u dieťaťa existuje riziko výskytu ochorenia na úrovni 25 %. S 50 %-nou pravdepodobnosťou sa rodičom – prenášačom môže narodiť dieťa, ktoré bude tiež prenášačom, t. j. bude mať jednu zmutovanú a jednu zdravú kópiu. Zvyšných 25 % predstavuje šancu, že ich potomok bude mať obe kópie tohto génu nezmutované, a teda bude zdravý.

Ako sa Pendredov syndróm prejavuje?

Klinické príznaky Pendredovho syndrómu sa značne líšia od pacienta k pacientovi, a to aj v rámci jednej rodiny. Zodpovedajú pritom orgánom alebo orgánovým sústavám, v ktorých sa za normálnych okolností vyskytuje pendrín.

Vnútorné ucho

Typickým znakom tohto ochorenia je poškodený sluch až hluchota. Tie môžu byť prítomné už pri narodení alebo pred rozvinutím rečových schopností dieťaťa. Menej často sa strata sluchu prejaví až v útlom alebo neskoršom detstve. Rozdielny je aj stupeň poškodenia, ktorý sa pohybuje od mierneho a progresívneho až po ťažký.

Poškodenie sluchu býva spojené aj s malformáciami (vrodenými vývojovými vadami) vnútorného ucha. Typický je zväčšený vestibulárny akvadukt, teda kostnatý kanál, ktorý spája vnútorné ucho s vnútrom lebky. Môže byť prítomná aj nedostatočne vyvinutá kochlea, štruktúra v tvare slimáka vo vnútornom uchu, ktorá napomáha spracovať zvuk.

Súčasťou ucha je aj vestibulárny systém, ktorý je spojený s udržaním rovnováhy a orientácie. Ten môže byť taktiež poškodený v dôsledku Pendredovho syndrómu. Niektorí pacienti tak pociťujú závraty, ktoré môžu byť spojené s poruchami sluchu.

Štítna žľaza

Zväčšená štítna žľaza sa vyskytuje zhruba u 75 % pacientov. Zvyčajne sa prejaví až v neskorom detstve alebo skorej dospelosti. Približne polovica pacientov má funkciu štítnej žľazy nezmenenú, zvyšok však trpí zníženou funkciou štítnej žľazy (hypotyreózou). Rozvoj týchto príznakov je ale variabilný a je podmienený príjmom jódu zo stravy.

Okrem ucha a štítnej žľazy býva Pendredov syndróm spojený aj s poruchami obličiek (nefropatia). Niekedy sa môžu vyskytnúť aj poruchy na úrovni iných systémov, ako sú ataxia (porušená koordinácia telesných pohybov), poruchy intelektu alebo neurologické poškodenie reči, prípadne karcinóm štítnej žľazy. Ich výskyt je však iba občasný. Klinické príznaky aj s frekvenciou ich výskytu sú zhrnuté v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Zoznam klinických príznakov Pendredovho syndrómu.

Miesto prejavu	Prejav	Percento ľudí s týmito prejavmi
Ucho	Zväčšený vestibulárny akvadukt	80 % – 99 %
	Hypoplázia kochley
	Senzoroneurálna porucha sluchu
Endokrinné žľazy	Zväčšená štítna žľaza	30 % – 79 %
	Hypotyreoidizmus
Obličky	Nefropatia	5 % – 29 %
Ostatné	Ataxia
	Hyperparatyreoidizmus (ochorenie spôsobené zvýšenou sekréciou parathormónu prištítnymi telieskami)
	Intelektuálna disabilita
	Neurologická porucha reči
	Respiračná nedostatočnosť
	Karcinóm štítnej žľazy
	Stenóza trachey (neobvyklé zúženie priedušnice)
	Závraty

Ako sa stanovuje diagnóza?

Diferenciálna diagnostika: Diferenciálna diagnostika Pendredovho syndrómu zahŕňa nález kongenitálnej (vrodenej) cytomegalovírusovej infekcie (cCMV, zhruba 50 % detí s vrodenou infekciou má poruchu sluchu), branchiootorenálneho syndrómu (BOR) a hluchoty lokalizovanej v lokuse DFNX2 (POU3F4).

Kongenitálna cytomegalovírusová infekcia (cCMV) sa prejavuje stratou sluchu a zraku, deficitom kognitívnych a motorických funkcií či postupným vyvinutím trvalého postihnutia.

Branchiootorenálny syndróm (BOR) sa vyznačuje anomáliami v branchiálnej oblasti, zhoršením sluchu a obličkovými malformáciami. U väčšiny jedincov boli mutácie identifikované v géne EYA1, ale taktiež aj v génoch SIX1 a SIX5.

Genetické testovanie

Diagnóza sa potvrdzuje genetickým vyšetrením. Pri Pendredovom syndróme býva najčastejšie postihnutý gén SLC26A4. Dôležitosť sa kladie aj na genetické poradenstvo pre rodinu, resp. testovanie členov rodiny. Po identifikácii patogénnych variantov v rodine je možné prenatálne a preimplantačné genetické vyšetrenie hluchoty alebo straty sluchu.

Identifikácia spánkových kostí

Diagnóza je stanovená na základe charakteristických abnormalít spánkových kostí (kochlea a vestibulárny akvadukt). Abnormality môžu byť diagnostikované počítačovou tomografiou (CT) a/alebo magnetickou rezonanciou (MRI), pričom prvá spomenutá metóda poskytuje lepšie rozlíšenie kostných zmien. Kochlea je hypoplastická (nedostatočne vyvinutá) a vestibulárny akvadukt je zväčšený. Štúdium homozygotných jedincov s rovnakým patogénnym variantom SLC26A4 na CT odhalilo, že 100 % jedincov malo deficit modiolu (kužeľovitá stredová os v kochlei), 80 % malo EVA (enlarged vestibular aqueduct) a u 75 % chýbal horný obrat slimáka.

Sledovanie citlivosti sluchu

Porucha sa meria testovaním sluchovej odpovede mozgového kmeňa (ABR – auditory brainstem response) alebo audiometricky.

Endokrinné nálezy

Pri strume je potrebné skontrolovať hladinu hormónov štítnej žľazy. Jej stav by sa mal monitorovať počas celého života telesným vyšetrením a ultrasonografiou, ktorá pomáha hodnotiť objem štítnej žľazy a charakterizovať veľkosť a štruktúru jej uzlín.

Ako sa Pendredov syndróm lieči?

Základom terapie je liečenie klinických prejavov. Pacientov by mal sledovať interprofesionálny (medziodborový) tím, ktorý zahŕňa odborníkov z oblasti ORL, endokrinológie, genetiky a chirurgie, aby bolo možné zabezpečiť potrebné ošetrenie a liečbu. Pri liečbe sa odporúča podporiť sluch pomocou načúvacieho prístroja, a to čo najskôr. U pacientov s ťažšou formou hluchoty sa odporúča kochleárna implantácia. Pri poruche štítnej žľazy je potrebné chirurgické ošetrenie strumy.

Dohľad

• celoživotné sledovanie sluchu a funkcie štítnej žľazy
• každoročné vyšetrenie lekárom oboznámeným s dedičnou poruchou sluchu
• audiometrické testovanie sa má opakovať zo začiatku každých tri až šesť mesiacov, neskôr raz ročne
• vyšetrenie endokrinológom oboznámeným s PDS každý rok/každé dva roky
• posúdenie veľkosti štítnej žľazy telesným vyšetrením a/alebo ultrasonografiou na sledovanie objemových zmien
• testy funkcie štítnej žľazy (T3, T4 a TSH) každé dva až tri roky

Prognóza

Pacienti s Pendredovým syndrómom majú zvyčajne progresívne poruchy sluchu. Kochleárna implantácia, predstavujúca optimálnu rehabilitáciu sluchu, môže viesť k ťažkostiam z dôvodu malformácií vnútorného ucha. PDS tiež ovplyvňuje štítnu žľazu a môže viesť k strume alebo k hypotyreóze (zníženej funkcii štítnej žľazy).

Zmena životosprávy

Zvýšený intrakraniálny (vnútrolebečný) tlak je najčastejšie spôsobený úderom hlavy a u jedincov so  zväčšeným vestibulárnym akvaduktom (EVA) môže príležitostne spôsobiť pokles sluchu. V niektorých prípadoch sa pacientom odporúča, aby sa vyhli činnostiam, ako je vzpieranie a kontaktné športy. Každého pacienta však treba posudzovať  individuálne. Taktiež je nevyhnutné začať so vzdelávacím programom pre sluchovo postihnutých, teda s výučbou posunkového jazyka.

Literatúra

V, Pendred. Deaf-mutism and goiter. Lancet . 2, 1896 , zv. 532.

Wémeau JL, Kopp P. Pendred syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. marec 2017, s. 213-224.

Smith N, U-King-Im JM, Karalliedde J. Delayed diagnosis of Pendred syndrome. BMJ Case Rep. 12. september 2016.

Pendred Syndrome. [Online] Genetics Home Reference (GHR), 2008. [Dátum: 12. október 2020.] http://ghr.nlm.nih.gov/condition/pendred-syndrome..

Rozenfeld J, Efrati E, Adler L, Tal O, Carrithers SL, Alper SL, Zelikovic I. Transcriptional regulation of the pendrin gene. Cell Physiol Biochem. 28, 2011, 3, s. 385-96.

Kandasamy N, Fugazzola L, Evans M, Chatterjee K, Karet F. Life-threatening metabolic alkalosis in Pendred syndrome. [Online] júl 2011. [Dátum: 7. november 2020.] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118492/

Reardon W, Coffey R et al. Prevalence, age of onset, and natural history of thyroid disease in Pendred syndrome. J Med Genet. 1999 , s. 595–598 .

Fatemeh Alasti, Guy Van Camp, and Richard JH Smith. Pendred Syndrome/DFNB4 . [Online] GeneReviews, 29. máj 2014 . [Dátum: 12.. október 2020.] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1467/

Smith, Richard. Pendred syndrome. [Online] Orphanet, júl 2013. [Dátum: 12. október 2020.] http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=705

Pendred syndrome. [Online] júl 2013. [Dátum: 30. október 2020.] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_HPOTerms.php?lng=EN&data_id=558&Typ=Pat&diseaseType=Pat&from=rightMenu

Pendred syndrome . [Online] [Dátum: 04.. 11. 2020.] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=558&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=pendred-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Pendred-syndrome&title=Pendred%20syndrome&search=Diseas

BOR syndrome. [Online] [Dátum: 06.. 11. 2020.] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=237&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=bor&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=BOR-syndrome&title=BOR%20syndrome&search=Disease_Search_Simple

Marsico C, Kimberlin DW. Congenital Cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment. Ital J Pediatr., 2017 Apr 17;43(1):38.

Shearer AE, Hildebrand MS, Smith RJH. Hereditary Hearing Loss and Deafness Overview. [ed.] Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. In: Adam MP. 1999 Feb 14.

Smith RJH, Iwasa Y, Schaefer AM. Pendred Syndrome/Nonsyndromic Enlarged Vestibular Aqueduct. [ed.] Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. In: Adam MP. GeneReviews®. 1998 Sep 28.

Garabet Diramerian L, Ejaz S. Pendred Syndrome. [ed.] Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2020 Jan-. In: StatPearls [Internet].

 

V rámci predmetu Patológia zriedkavých chorôb 2020 vypracovali študentky tretieho ročníka Farmaceutickej fakulty UK v Bratislave Kristína Hrušková a Katarína Sujová.