POMPEHO CHOROBA

Čo je to Pompeho choroba?

Pompeho choroba je vrodené ochorenie metabolizmu glykogénu, známe aj ako glykogenóza typu II. Na patofyziológii choroby sa podieľa nulová alebo výrazne redukovaná aktivita enzýmu kyslá lyzozomálna α-glukozidáza (GAA), resp. kyslá maltáza. Enzým má za úlohu štiepiť väzby α-1,4 a α-1,6 v glykogéne (zásobný polysacharid lokalizovaný vo svaloch a v pečeni), a tak rozložiť glykogén až na jednotlivé molekuly glukózy. Bez prítomnosti alebo pri nedostatku tohto enzýmu sa glykogén hromadí v lyzozómoch, čo postihuje predovšetkým svalové vlákna.

Ako Pompeho choroba vzniká?

Ide o autozomálne recesívne ochorenie, čo znamená, že choroba sa prejaví, keď jedinec dostane od každého rodiča mutovanú formu génu. Ak, naopak, jedinec dostane od jedného rodiča mutovaný gén a od druhého funkčný, symptómy sa neprejavia, avšak dieťa sa stane prenášačom. V prípade Pompeho choroby je mutovaný gén kódujúci enzým GAA, nachádzajúci sa  na 17. chromozóme. Choroba postihuje mužov i ženy.

Ako často sa Pompeho choroba vyskytuje?

Pompeho choroba sa vyskytuje v rôznych krajinách, populáciách či etnických skupinách sveta. Incidencia je približne 1:40 000, avšak skutočná hodnota je v dôsledku chybnej diagnostiky neznáma.

Ako sa Pompeho choroba prejavuje?

Hromadenie glykogénu, ktorý nemôže byť rozštiepený na molekuly glukózy, vedie nielen k energetickej nedostatočnosti svalových buniek, ale aj k ich mechanickému poškodeniu. Táto patológia sa objavuje s určitými špecifikami pri všetkých formách ochorenia.

Rozoznávame najťažšiu infantilnú formu, stredne ťažkú juvenilnú a najčastejšie sa vyskytujúcu adultnú formu s miernejšími príznakmi. Vo všeobecnosti tak platí, že čím neskôr choroba nastúpi, tým sú jej príznaky ľahšie. Ide o dôsledok reziduálnej aktivity GAA enzýmu, ktorá môže dosahovať v prípade neskôr sa objavujúcej adultnej formy hodnotu od 2 do 40 % a pri juvenilnej forme 1 až 10 %, avšak pri infantilnej forme je táto aktivita prakticky nulová.

Infantilná forma

Príznaky klasickej infantilnej formy choroby sa manifestujú v priebehu prvých troch mesiacov po narodení výraznou a progredujúcou svalovou slabosťou a hypotóniou (strata svalového napätia) – tzv. floppy baby, respiračnou nedostatočnosťou, poruchami srdca a zväčšením pečene. Na rozdiel od toho neklasická infantilná forma, ktorá sa objavuje do jedného roku života dieťaťa, má menej progredujúci priebeh s miernejším postihnutím srdca. Psychický vývoj je zvyčajne normálny.

Neuromuskulárne prejavy

• Nohy často spočívajú v žabej polohe a na pohmat sú tuhé.
• Hlavné vývojové míľniky, ako je pretočenie, sedenie a státie, sa oneskoria alebo sa nedosiahnu.
• Svalová slabosť v končatinách vedie k častým pádom a ťažkostiam s lezením a behaním.
• Kompenzačné pohyby ako dôsledok svalovej slabosti vedú k deformáciám kĺbov.
• Slabosť orolingválneho a bráničného svalu má vplyv na prehĺtanie a dýchacie funkcie, čo spôsobuje oneskorenie vývinu reči.
• Postihnutie flexorových svalov krku bráni možnosti zdvíhania hlavy v ľahu.
• Niektorí pacienti majú miernu až ťažkú stratu sluchu.

Respiračné prejavy

Respiračná nedostatočnosť pri klasickej infantilnej forme vyúsťuje do skorej mortality, v prípade o niečo dlhšie sa dožívajúcich pacientov s neklasickou formou sa vyskytujú časté infekcie dýchacích ciest s opakovanou pneumóniou. Až 48 % detí s neklasickou formou má redukovanú vitálnu kapacitu pľúc a vyžaduje pľúcnu ventiláciu.

Srdcové prejavy

Typickým prejavom infantilnej formy je hypertrofická kardiomyopatia. Ide o ochorenie srdca, v rámci ktorého sú jeho steny abnormálne zhrubnuté. Pri Pompeho chorobe dochádza najmä k zhrubnutiu steny ľavej komory a steny medzi ľavou a pravou komorou srdca. Priamym dôsledkom akumulácie glykogénu v srdci sú komorové arytmie (poruchy srdcového rytmu), nedostatočné prekrvenie srdca spôsobujúce srdcovú ischémiu (neokysličenie srdca) a riziko náhlej smrti. Patologické zväčšenie srdca (kardiomegália) vedie k narušeniu srdcovej funkcie a spolu s respiračnou slabosťou vedie ku kardio-respiračnému zlyhaniu v priebehu prvých dvoch rokov života.

Gastrointestinálne a výživové prejavy

U dojčiat sú hypotónia tváre, makroglosia (zväčšený jazyk) a orálna motorická slabosť príčinou ťažkostí s prisávaním, čo ovplyvňuje rast a prírastok hmotnosti. Svalová slabosť môže viesť k ťažkostiam s prehĺtaním, gastroezofageálnemu refluxu (návrat obsahu žalúdka naspäť do pažeráka), poruche vyprázdňovania žalúdka a zápche. Môže sa vyskytnúť aj hepatomegália (zväčšenie pečene) a/alebo splenomegália (zväčšenie sleziny).

Juvenilná a adultná forma – tzv. late-onset

Juvenilná a adultná forma majú príznaky veľmi podobné. Týkajú sa predovšetkým muskulo-skeletálnych ťažkostí a respiračnej insuficiencie. Líšia sa však rýchlosťou progresie. Pacienti s juvenilnou formou, ktorá sa objavuje od prvého do osemnásteho roku života, sa dožívajú približne 25 rokov. Adultná forma sa objavuje vo veku asi 30 až 40 rokov. Pri oboch formách nie je postihnuté srdca a pečeň, čím sa vyznačuje infantilná forma.

Muskulo-skeletálne prejavy

Až 58 % pacientov s adultnou formou ochorenia uvádza počas detstva problémy, ktoré spätne mohli súvisieť s Pompeho chorobou.

Možné prejavy

• Neschopnosť držať krok s ostatnými deťmi počas fyzického cvičenia alebo pri hrách, časté padanie alebo atypická chôdza.
• Progresívna svalová slabosť ovplyvňujúca hlavne svaly panvového pletenca a miernejšie aj svaly ramenného pletenca. Všeobecne sú proximálne svaly končatín postihnuté viac ako distálne svaly.
• Následné sekundárne muskulo-skeletálne komplikácie zahŕňajú skrátenie mäkkých tkanivových štruktúr, čo obmedzuje pohyblivosť v kĺboch, ďalej osteoporózu (úbytok kostnej hmoty) a deformácie končatín. Skoliózu má približne polovica pacientov ako dôsledok oslabenia svalov napojených na chrbticu.
• Objavenie svalových atrofií pri progresii choroby. Za typický klinický obraz možno považovať aj odstávajúce lopatky.

Ďalšie prejavy

• Problémy s chôdzou, ktoré sa pohybujú od nerovnováhy alebo kolísavej chôdze s pádmi až po úplnú neschopnosť chodiť. S progresiou choroby je väčšina pacientov odkázaná na invalidný vozík.
• Neschopnosť vykonávať špecifické pohyby, ako je zdvihnutie zo sedu či z ľahu, chôdza po schodoch.
• Pacienti, u ktorých je pletenec hornej končatiny zasiahnutý viac, môžu maž problémy s dvíhaním predmetov a všeobecne s predpažením horných končatín.
• Celkovú únavu a neschopnosť fyzickej aktivity uvádza 50 až 76 % pacientov. Až 46 % pacientov trpí aj myalgiami (bolesti svalov) spojenými s kŕčmi.
• U niektorých pacientov sa objavuje aj pokles horných viečok (ptóza).

Respiračné prejavy

Slabosť dýchacích svalov, t. j. bránice a medzirebrového svalstva, sa najskôr prejaví ako nočná hypoventilácia (znížená výmena vzduchu v pľúcach). Tá nakoniec vedie k narušeniu spánku, ranným bolestiam hlavy, únave a nadmernej dennej ospalosti. Okrem toho môže u pacientov vznikať riziko obštrukčného spánkového apnoe (prestávka v dýchaní) kvôli makroglosii a potenciálnemu kolapsu horných dýchacích ciest.

Typická je intolerancia fyzickej námahy, dýchavičnosť reči, dýchavičnosť v pokoji a ortopnoe (ťažkosti s dýchaním v polohe v ľahu). Pacienti sú náchylní na opakované infekcie horných dýchacích ciest. Mnohí pacienti sa stávajú závislými od pľúcnej ventilácie a práve respiračné zlyhanie je hlavnou príčinou úmrtí pri juvenilnej a adultnej forme.

Gastrointestinálne prejavy

Pacienti môžu mať ťažkosti s prežúvaním a prehĺtaním.

Iné

U niektorých dospelých pacientov sa objavujú aneuryzmy mozgových tepien v dôsledku akumulácie glykogénu v cievach.

Ako sa stanovuje diagnóza?

Lekárom sa Pompeho choroba pomerne ťažko diagnostikuje, keďže ide o zriedkavú chorobu, a väčšina z nich sa s ňou vôbec nestretla. Rovnako sa táto choroba prejavuje nešpecifickými príznakmi. Treba ju preto odlíšiť od ostatných neuromuskulárnych ochorení, akými sú  napríklad svalová dystrofia alebo metabolická myopia (poruchy očných svalov). Diagnóza vychádza z dôkladného klinického vyhodnotenia a podrobnej anamnézy pacienta a rodiny v rôznych biochemických testoch.

Enzymatická diagnostika

Najdôležitejším biochemickým testom je meranie aktivity enzýmu GAA. Na tento účel sa používajú kultivované kožné fibroblasty (typ buniek) z kožnej biopsie. Kožná biopsia má veľký význam aj z dôvodu, že dokáže rozlíšiť medzi infantilnou formou a late-onset formou ochorenia. Pri infantilnej forme aktivita GAA úplne chýba, pri adultnej/juvenilnej forme sa zisťuje zvyšková enzymatická aktivita.

Svalová biopsia

Sa až tak často nevyužíva z dôvodu, že nie všetky svalové bunky sú v rovnakom štádiu svalovej degenerácie, a preto sú merania nepresné. Ide o vyšetrenie, v rámci ktorého prostredníctvom svetelného mikroskopu môžeme sledovať vakuolizované svalové vlákna. Vakuoly obsahujú veľké množstvo glykogénu a farbia sa pozitívne kyslou fosfatázou. Tieto zákroky sú spojené s anestéziou, ktorá sa neodporúča z dôvodu zníženého kardiovaskulárneho návratu a základnej respiračnej nedostatočnosti pacienta. Vo väčšine centier sa preto pri dodržaní stanovených podmienok dá merať aktivita kyslej maltázy aj v bielych krvinkách po odobratí vzorky krvi.

Funkcia enzýmu môže byť tiež meraná screeningovou analýzou suchej kvapky krvi. Táto metóda sa ukazuje ako veľmi praktická a časovo nenáročná. Vďaka možnosti zasielania vzoriek do vzdialenejších certifikovaných laboratórií umožňuje screening veľkej vzorky pacientov. Analýzu vykonanú metódou zo vzorky suchej krvi treba doplniť aj inou metódou na meranie aktivity enzýmu alebo molekulárnym genetickým testovaním. Zistená znížená alebo nedostatočná aktivita GAA patrí medzi typické prejavy Pompeho choroby.

Analýza DNA

Pompeho choroba sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Pri počatí má každý súrodenec postihnutého jedinca pravdepodobnosť postihnutia na úrovni 25 %, 50 %-nú pravdepodobnosť, že bude asymptomatickým nosičom, a 25 %-nú pravdepodobnosť, že bude úplne zdravý. Ak sú známe patogénne varianty GAA u postihnutého člena rodiny, je možné testovanie pre rizikových členov rodiny. Genetické testovanie u všetkých foriem Pompeho choroby vyžaduje analýzu DNA. Ide o metódu, ktorá zahŕňa testovanie jedného génu, cielenú analýzu patogénnych variantov a použitie multigénového panelu. Výhodou hľadania patogénnych variácií v dvoch kópiách génu GAA je, že tento test ako jediný jednoznačne rozlišuje medzi nosičmi a postihnutými deťmi/dospelými v rodinách.

Prenatálna diagnostika

V rámci prenatálnej diagnostiky sa odoberajú vzorky z choriových klkov alebo z plodovej vody v 15. až 18. týždni tehotenstva. Prenatálne testovanie však nemôže predpovedať vek nástupu, klinický priebeh alebo stupeň postihnutia.

Iné

Včasná diagnostika je pri liečbe Pompeho choroby so začiatkom v detstve nevyhnutná a oneskorenia môžu významne ovplyvniť jej výsledok. Na zistenie alebo vyhodnotenie príznakov potenciálne spojených s Pompeho chorobou je možné vykonať celý rad ďalších testov. Na začiatku ide o vyšetrenia zahŕňajúce echokardiografiu, pri ktorej sa skúma abnormálne zhrubnutie stien srdca. RTG hrudníka posudzuje veľkosť srdca a elektrokardiogram meria elektrickú aktivitu srdca a detekuje abnormálne srdcové rytmy.

Ďalšou možnosťou je sledovač hladiny kreatínkinázy. Tá predstavuje jeden z kľúčových enzýmov energetického metabolizmu svalových buniek, CK. Jej hodnota u postihnutých pacientov môže prevyšovať bežnú hladinu až 15-násobne. Pretože zvýšená koncentrácia CK v sére je pozorovaná za mnohých podmienok, musí sa považovať za nešpecifickú. Tiež môže ísť o vyšetrenia ako napríklad štúdie spánku, testy na meranie funkcie pľúc a testy na meranie svalovej funkcie. Svalová MRI (zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie) sa používa na vizualizáciu stupňa poškodenia svalov.

Ako sa Pompeho choroba lieči?

Keďže choroba sa prejave nedostatočnou aktivitou GAA, veľmi dôležitou súčasťou liečby je enzýmová substitučná terapia. S tou treba začať čo najskôr po stanovení diagnózy, aby sa dosiahli želané výsledky a zlepšil sa stav pacienta. Pri enzýmovej substitučnej terapii ide o intravenózne (vnútrožilové) podanie rekombinantnej ľudskej α-glukozidázy. Medzi reakcie spojené s infúziou patria vyrážky, pyrexia (horúčka nad 38° C), žihľavka, návaly horúčavy, tachypnoe (zrýchlený dych) a okrem iného tachykardia (zrýchlenie srdcového rytmu). Substitučná terapia môže byť tiež sprevádzaná anafylaxiou (búrlivý prejav odpovede organizmu, najťažšia alergická reakcia). Táto liečba redukuje množstvo úmrtí a potrebu použitia pľúcnej ventilácie. Vedie k zlepšeniu stavu srdca postihnutého  kardiomyopatiou a k zlepšeniu mobility a funkčnosti svalov.

Symptomatická a podporná liečba

V prípade zlyhania alebo zníženia funkcie pľúc môže ísť o podpornú pľúcnu ventiláciu. Podpora mechanickej ventilácie sa môže uskutočňovať pomocou neinvazívnych alebo invazívnych techník. Pacientom sa tiež odporúča fyzioterapia na podporu funkčnosti svalov a mobility. Pacienti môžu využívať podporné palice alebo invalidný vozík. Pri určitých ortopedických príznakoch, ako sú kontraktúry alebo deformácia chrbtice, môže byť potrebný chirurgický zákrok.

Keďže Pompeho choroba môže oslabiť svaly, ktoré sa používajú na žuvanie a prehĺtanie, treba pacientovi zabezpečiť správnu výživu a prírastok hmotnosti. Niektorí pacienti môžu preto potrebovať špecializované vysokokalorické diéty a osvojiť si techniky na zmenu veľkosti a štruktúry jedla, aby sa znížilo riziko aspirácie. Liečba sa pohybuje sa vo výške 300 000 USD ročne na jedného pacienta.

Literatúra

Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, et al. Pompe disease diagnosis and management guideline [published correction appears in Genet Med. 2006 Jun;8(6):382. ACMG Work Group on Management of Pompe Disease [removed]; Case, Laura [corrected to Case, Laura E]]. Genet Med. 2006;8(5):267-288. doi:10.1097/01.gim.0000218152.87434.f3

NORD- National Organisation of Rare Disorders. NORD- National Organisation of Rare Disorders. https://rarediseases.org. [Online] 2020. https://rarediseases.org/rare-diseases/pompe-disease/

Taverna S, Cammarata G, Colomba P, et al. Pompe disease: pathogenesis, molecular genetics and diagnosis. Aging (Albany NY). 2020;12(15):15856-15874. doi:10.18632/aging.103794

NORD – National Organization for Rare Disorders. NORD- NAtional Organization for Rare Diseases. https://rarediseases.org. [Online] 2013. https://rarediseases.org/physician-guide/pompe-disease.

Bay LB, Denzler I, Durand C, Eiroa H, et al. ,Infantile-onset Pompe disease: Diagnosis and management. Arch Argent Pediatr . Sociedad Argentina de Pediatía. https://www.sap.org.ar. [Online] 2019.

Di Rocco M, Buzzi D, Tarò M. Glycogen storage disease type II: clinical overview. Acta Myol. 2007;26(1):42-44.

L. C. Hagemans, L. P. F. Winkel, P. A. Van Doorn, W. J. C. Hop, M. C. B. Loonen, A. J. J. Reuser, A. T. Van der Ploeg, Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients, Brain, Volume 128, Issue 3, March 2005, Pages 671–677, DOI: 10.1093/brain/awh384

Ďalšie zdroje

Cupler EJ, Berger KI, Leshner RT, et al. Consensus treatment recommendations for late-onset Pompe disease. Muscle Nerve. 2012;45(3):319-333. doi:10.1002/mus.22329

Boentert M, Dräger B, Glatz C, Young P. Sleep-Disordered Breathing and Effects of Noninvasive Ventilation in Patients with Late-Onset Pompe Disease. J Clin Sleep Med. 2016;12(12):1623-1632. Published 2016 Dec 15. doi:10.5664/jcsm.6346

doc. MUDr. Peter Špalek, PhD. SOLEN MEDICAL EDUCATION. https://www.solen.cz. [Online] 2009. https://www.solen.cz/pdfs/neu/2009/01/10.pdf.

Grant Stuart, Consultant Paediatric Anaesthetist, Great Ormond Street Hospital for Children. Orphanet. https://www.orpha.net. [Online] January 2016. https://www.orpha.net/data/patho/Ans/en/PompeDisease_UK_en_ANS_ORPHA365.pdf.

Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Wikipedia. Wikipedia- The free Encyclopedia. https://en.wikipedia.org. [Online] 23. October 2020. https://en.wikipedia.org/wiki/Glycogen_storage_disease_type_II#Treatment.

V rámci predmetu Patológia zriedkavých chorôb 2020 vypracovali študentky tretieho ročníka Farmaceutickej fakulty UK v Bratislave Lenka Fekiačová a Alexandra Nárožná.