LIEČBA CYSTICKEJ FIBRÓZY TROJKOMBINÁCIOU LIEČIV IVAKAFTOR, TEZAKAFTOR A ELEXAKAFTOR

Európska lieková agentúra schválila v roku 2020 ďalší liek zo skupiny korektorov/modulátorov CFTR pre pacientov s cystickou fibrózou (CF). Liek je indikovaný na liečbu pacientov s mutáciou v proteíne transmembránového regulátora vodivosti u cystickej fibrózy (CFTR) predstavujúceho chloridový kanál. Najčastejšie sa vyskytujúca mutácia je F508del. Liek obsahuje trojkombináciu liečiv ivakaftor, tezakaftor a elexakaftor a je určený pre pacientov starších ako 12 rokov. Užíva sa v kombinácii s ivakaftorom (150 mg). Ak nie je známy genotyp pacienta, je potrebná genotypizácia na potvrdenie prítomnosti mutácie v CFTR proteíne.

Cystická fibróza

V EÚ v súčasnosti trpí cystickou fibrózou približne 42 000 pacientov. Cystická fibróza je autozómovo-recesívne dedičné ochorenie. Pravdepodobnosť prejavu ochorenia je 25 %, ak je jeden z rodičov nosičom mutácie na jednej alele. Ochorenie sa prejaví, ak dieťa zdedí od oboch rodičov zmutovanú alelu. Ak však dieťa zdedí zmutovanú alelu len od jedného rodiča, CF sa neprejaví. V tomto prípade sa dieťa stáva prenášačom cystickej fibrózy.

Rôzne mutácie génu spôsobujúce CF sa nachádzajú na 7. chromozóme a vedú k zníženiu počtu CFTR proteínov na povrchu bunky alebo k zníženiu jeho funkcie. Tento kanál tak stráca svoju schopnosť regulovať výdaj chloridových iónov, čím sa zvyšuje vstrebávanie vody.

Cystická fibróza je charakteristická tým, že pot detí obsahuje veľa soli NaCl, a preto sa nazývajú aj „slané deti“. Narušená funkcia CFTR proteínu má vplyv najmä na dýchací, tráviaci a pohlavný systém.

Vplyv CF na respiračný systém

Cystická fibróza ovplyvňuje dýchací systém tvorbou hustého hlienu, ktorý sa nachádza na riasinkách a sťažuje ich pohyb, čím sa narúča samočistiaca schopnosť a dochádza k množeniu baktérií a vzniku zápalov. Baktérie, ako napr. Staphylococcus aureus a Pseudomonas aeruginosa sú príčinami častých zápalov pľúc, ktoré spôsobujú poškodenie pľúcneho tkaniva. Znakom je chronický a dráždivý kašeľ. Časté sú tiež zápaly prínosových dutín, ktoré pri dlhodobom priebehu môžu viesť až k chronickej respiračnej nedostatočnosti. Dýchavica, zrýchlené dýchanie a rozvoj paličkového tvaru prstov v pokročilom štádiu sú tiež prejavmi porušenej funkčnosti pľúc.

Cystická fibróza sa prejavuje aj postihnutím čriev, pankreasu a pečene. Tráviace šťavy pre svoju hustotu a lepkavosť upchávajú kanáliky, čím sú živiny nedostatočne rozkladané a vstrebávané, najmä proteíny a lipidy. Narušenie schopnosti vstrebávania sa prejavuje na hmotnosti detí, ktorá je nižšia, ako je štandard. Taktiež je znížené vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch – A, D, E, K.

Ďalším z prejavov CF je pankreatitída – zápal pankreasu. Opakovanými zápalmi vzniká nefunkčné pankreatické tkanivo, čo vedie k strate pankreatických ostrovčekov produkujúcich inzulín. V dôsledku tohto stavu môže dôjsť až k rozvoju diabetes mellitus.

Pohlavný systém

U detí s CF je nástup puberty neskorší. U mužov nadmerné vstrebávanie vody v semenovode zapríčiňuje zlepenie jeho stien, až prakticky zaniká, následkom čoho je až 98 % mužov s CF neplodných. Naopak, u žien je neplodnosť menej častá. Ženy sú dokonca schopné porodiť zdravé dieťa, ak to dovoľuje ich zdravotný stav a ak nie je výrazne poškodená funkcia pľúc.

Mechanizmus účinku

Liečivá elexakaftor a tezakaftor sú korektory CFTR, zvyšujú expresiu proteínu CFTR v membráne a tým sa zvyšuje jeho transportná kapacita. Liečivo ivakaftor patrí do skupiny potenciátorov CFTR, ktoré potencujú otváranie kanála CFTR proteínu. Kombináciou týchto liečiv sa zvyšuje množstvo a aktivita CFTR, čo vedie k zvýšeniu funkčnosti kanála. Až 99 % liečiv ivakaftor, elexakaftor a tezakaftor sa viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín. Všetky tri liečivá sú metabolizované pomocou CYP3A4. Elexakaftor má jeden hlavný metabolit, tezakaftor má tri a ivakftor dva hlavné metabolity. Eliminácia prebieha stolicou a močom. Viac ako 80 % elexakaftoru sa vylučuje stolicou predovšetkým vo forme matabolitov, tezakaftor sa vylučuje nezmenený, ale tiež aj ako metabolit.

Klinické štúdie potvrdzujúce účinnosť a bezpečnosť lieku

V dvoch hlavných klinických štúdiách, VX17-445-102 aVX17-445-103, ktoré skúmali účinnosť a bezpečnosť u pacientov s cystickou fibrózou vo veku od 12 rokov, bol liek užívaný spolu s ivakaftorom účinný pri zlepšení funkcie pľúc. Obe tieto štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, a pacienti zahrnutí v štúdiách zároveň pokračovali v sprievodnej symptomatickej liečbe cystickej fibrózy (napr. bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká). Primárnym endpointom v štúdiách bola hodnota FEV1 predstavujúca maximálne množstvo vzduchu, ktoré môže človek vydýchnuť za jednu sekundu. Na začiatku týchto štúdií dosahovali hodnoty FEV1 u pacientov s cystickou fibrózou 60 až 62 % z hodnôt priemerného zdravého človeka.

Prvej štúdie sa zúčastnilo 403 pacientov s mutáciou F508del. Výsledky po 24 týždňoch liečby ukázali, že sa u pacientov užívajúcich liek zvýšila hodnota FEV1 priemerne o 13,9 % v porovnaní so znížením o 0,4 % v prípade pacientov užívajúcich placebo. Pozorovaných bolo aj niekoľko sekundárnych ukazovateľov, ako napríklad koncentrácia chloridov v pote alebo počet pľúcnych exacerbácií. Zlepšenie týchto hodnôt taktiež poukázalo na účinnosť lieku.

Druhá štúdia, ktorej sa zúčastnilo 107 pacientov, porovnávala užívanie trojkombinácie ivakaftor, tezakaftor aelexakaftor (iva/tez/elx) s užívaním kombinácie ivakaftoru a tezakaftoru. Výsledky štúdie ukázali, že pacienti, ktorí užívali trojkombináciu iva/tez/elx dosiahli priemerné zvýšenie FEV1 o 10,4 % v porovnaní so zvýšením o 0,4 % u pacientov, ktorí užívali kombináciu ivakaftoru a tezakaftoru.

Momentálne prebieha otvorená, predĺžená štúdia VX17-445-105 v trvaní 96 týždňov zameraná najmä na zhodnotenie bezpečnosti, ale aj účinnosti dlhodobej liečby u pacientov preradených z dvoch vyššie uvedených hlavných štúdií. V 24. týždni sa uskutočnila priebežná analýza účinnosti, v ktorej sa ukázalo pretrvávajúce zlepšenie FEV1 u zúčastnených pacientov.

Bezpečnosť a nežiaduce účinky lieku

Ivakaftor, tezakaftor a elexakaftor sú substrátmi cytochrómu CYP3A. Preto je potrebné upravovať dávku pri súbežnom užívaní s inhibítormi tohto cytochrómu. Patria medzi ne napríklad liečivá ako flukonazol alebo erytromycín (stredne silné inhibítory) alebo ketokonazol a klaritromycín (silné inhibítory). Pri súbežnom použití silných induktorov CYP3A môže dôjsť k zníženiu účinnosti iva/tez/elx.

Medzi takéto induktory patria napríklad rifabutín, fenobarbital, karbamazepín a ľubovník bodkovaný.

Pri užívaní spolu s warfarínom je potrebná opatrnosť a sledovanie pacienta, keďže ivakaftor môže inhibovať cytochróm CYP2C9, ktorým je metabolizovaný warfarín. Liek môže tiež zvyšovať systémovú expozíciu liekov ako digoxín alebo cyklosporín, a preto je pri takomto súbežnom užívaní potrebné primerané sledovanie lekárom.

Čo sa týka pediatrickej populácie, konkrétne u detí do 12 rokov momentálne nie sú stanovené údaje o účinnosti a bezpečnosti, keďže doteraz neprebehli klinické štúdie, v ktorých by boli zahrnutí pacienti z tejto vekovej skupiny. Počas tehotenstva a dojčenia sa preventívne odporúča vyhnúť sa liečbe, pretože máme zatiaľ iba obmedzené množstvo údajov o bezpečnosti, a tiež nie je známe, či sa liečivo alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Samozrejme je potrebné zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre matku pri rozhodovaní či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu. Pri užívaní lieku sa vyskytli aj viaceré nežiadúce reakcie.

Nežiaduce reakcie

Najčastejšími boli bolesti hlavy (17,3 %), hnačka (12,9 %) a infekcie horných dýchacích ciest (11,9 %). Výraznou nežiadúcou reakciou bola aj vyrážka, ktorej výskyt bol trikrát častejší ako u pacientov užívajúcich placebo. Ďalšími nežiaducimi reakciami, ktoré sa veľmi často vyskytovali, boli bolesť v ústnej dutine a v hrdle, upchatý nos, bolesť žalúdka alebo brucha. Medzi častými nežiaducimi reakciami u pacientov bola hlásená chrípka, nádcha, upchatie prínosových dutín, hypoglykémia a zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov.

Liek, ktorý schválila EMA v roku 2020, je v poradí štvrtým liekom zo skupiny korektorov/potenciátorov CFTR, ktorý bol registrovaný v Európskej únii. Lieky v tejto skupine sú prvými, ktorých mechanizmus účinku je zacielený na podstatu ochorenia na rozdiel od inej liečby určenej len na symptómy ochorenia. Zvýšenie funkčnosti CFTR proteínu predstavuje nádej pre pacientov s cystickou fibrózou na lepšiu kvalitu života a dlhšie prežívanie.

Príspevok vznikol v rámci predmetu Farmakológia zriedkavých chorôb na FaF UK.

Terézia Senderáková, Barbora Jakubcová študentky 3. roč. na FaF UK v Bratislave

PharmDr. Eva Malíková,  PhD. Katedra farmakológie a toxikológie FaF UK v Bratislave

Projekt bol podporený z grantu KEGA 089UK-4/2021.

LL10_2021

SAZCH je prijímateľom 2% zo zaplatenej dane

Naše údaje prijímateľa 2% z daní:

Názov: Slovenská aliancia zriedkavých chorôb
Sídlo: Kollárova 11, 902 01 Pezinok
Právna forma: občianske združenie
IČO: 42258073

Užitočné linky k 2% a všetky tlačivá nájdete na www.rozhodni.sk

 

TLAČIVO NÁJDETE TU

DAROVACIA ZMLUVA

 

Máte záujem nás podporiť ? Stiahnite si darovaciu zmluvu, vyplňte ju a odošlite ku nám na adresu.

 

Sídlo

Slovenská aliancia zriedkavých chorôb (Aliancia ZCH)

Kollárova 11 902 01 Pezinok

Firemné údaje

IČO: 42258073
DIČ: 2023609434

Bankové spojenie

Bankové spojenie: VÚB
Číslo účtu: 2985850358/0200
IBAN: SK9702000000002985850358 BIC: SUBASKBX

Stanovy

Členská prihláška